肝癌患者進(jìn)行肝切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%~70%，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率是提高肝癌整體療效的關(guān)鍵，現(xiàn)階段尚無(wú)全球公認(rèn)的肝癌術(shù)后輔助治療方案。2020 CSCO肝癌診療指南中，對(duì)于肝癌術(shù)后輔助治療也進(jìn)行了不少的更新，其中在化療和靶向治療中，將Ⅲ級(jí)專(zhuān)家推薦中的“索拉非尼（3類(lèi)證據(jù)）”替換為“索拉非尼（2B類(lèi)證據(jù)）”。 

近年來(lái)，免疫治療在晚期肝癌中異軍突起，那么其在肝癌圍手術(shù)期患者中的應(yīng)用療效如何呢？此次，2021 ASCO年會(huì)將報(bào)告納武利尤單抗治療圍手術(shù)期肝癌患者的療效，最新發(fā)布的摘要結(jié)果顯示，免疫輔助治療可減少患者復(fù)發(fā)率。 

NIVOLVE是一項(xiàng)II期前瞻性多中心單臂試驗(yàn)，旨在評(píng)估納武利尤單抗作為HCC輔助治療的有效性和安全性，并確定手術(shù)切除（SR）或射頻消融（RFA）后預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物。研究納入53例肝癌患者，這些患者在SR或RFA后顯示出完全緩解。

在SR或RFA后6周內(nèi)所有患者接受了納武利尤單抗治療 (240mg，每2周一次，持續(xù)8個(gè)周期，隨后改為480 mg，每4周一次，同樣持續(xù)8個(gè)周期)。主要終點(diǎn)為1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFSR)，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）。探索性生物標(biāo)志物分析包括腫瘤組織中的突變、拷貝數(shù)改變和腫瘤突變負(fù)擔(dān)。

研究結(jié)果顯示，1年RFSR和中位RFS分別為76.7%和26.0個(gè)月，接受SR和RFA之間無(wú)差異。探索性生物標(biāo)志物分析結(jié)果顯示，WNT/b-連環(huán)蛋白相關(guān)基因(APC, CTNNB1, TCF7L1, TCF7L2)拷貝數(shù)增加(CNGs)與較短的RFS相關(guān)(陽(yáng)性:11.8個(gè)月vs陰性:未達(dá)到[NR];p=0.0003)。免疫組化顯示PD-1陰性(p < 0.0001)、PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分較低(p = 0.0113)、CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)數(shù)量較低(p = 0.0130)、Foxp3+細(xì)胞陽(yáng)性(p = 0.0076)與復(fù)發(fā)相關(guān)。使用納武利尤單抗前ctDNA陽(yáng)性患者(n = 10)的RFS往往比ctDNA陰性患者更短(26.2 vs NR)；TMB與RFS無(wú)相關(guān)性。在安全性方面，3~4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為18.9%，與免疫相關(guān)的AEs占25%。

綜上所述，在NIVOLVE試驗(yàn)中，1年的RFSR和RFS分別為76.6%和26.0個(gè)月；安全性可耐受，沒(méi)有觀察到新的不良反應(yīng)。WNT/b-catenin相關(guān)基因的CNG、WNT/b-catenin通路的激活、Foxp3+細(xì)胞的存在和CD8+TILs數(shù)量的減少可能預(yù)示SR或RFA患者納武利尤單抗輔助治療后的復(fù)發(fā)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑既靶向T細(xì)胞上的程序性細(xì)胞死亡受體，也靶向其配體PD-L1和PD-L2，從而激活免疫監(jiān)視，已在包括晚期肝癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中建立了顯著的抗腫瘤作用，且具有顯著的應(yīng)答率，甚至完全反應(yīng)。由于病理完全緩解是提高總生存率的預(yù)測(cè)因素，并且在晚期疾病中使用這些藥物觀察到的高客觀緩解率和完全緩解，因此在HCC輔助治療中的應(yīng)用是合理的。 

當(dāng)然，除了輔助治療外，免疫治療在新輔助治療領(lǐng)域也有新數(shù)據(jù)公布，在先前的AACR會(huì)議上，就有兩款免疫治療藥物在肝癌新輔助治療中相繼斬獲佳績(jī)。至此，免疫治療在肝癌圍手術(shù)期治療中逐漸站穩(wěn)腳跟。 

在一個(gè)正在進(jìn)行的Ib/II期試驗(yàn)中，符合手術(shù)切除條件的HCC患者(pts)被納入。在新輔助部分研究中，A組患者單次給予特瑞普利單抗480mg iv, B組患者同時(shí)給予特瑞普利單抗480mg iv +侖伐替尼12或8mg每日口服(根據(jù)體重)。所有患者在第21-28天接受預(yù)定的手術(shù)。術(shù)后4周病理分析及MRI證實(shí)R0切片的患者可參與輔助部分研究。

結(jié)果顯示，16例患者(8例在A組，8例在B組)按照計(jì)劃進(jìn)行了切除，1例切除標(biāo)本未見(jiàn)明顯腫瘤，在其他15名患者中未觀察到病理完全緩解(pCR)。3例患者(20%)獲得了主要的病理反應(yīng)(MPR，殘留腫瘤<50%)，其中2例在A組，1例在B組。這說(shuō)明，PD-1抑制特瑞普利單抗無(wú)論是單藥或是與侖伐替尼聯(lián)合作為可切除HCC的術(shù)前新輔助治療都是有希望的，具有抗腫瘤活性且未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。

通過(guò)促進(jìn)系統(tǒng)清除微生物殘留疾病的輔助免疫治療似乎對(duì)減少早期復(fù)發(fā)有效，同時(shí)具有預(yù)防作用，降低新生腫瘤的發(fā)生率。確定適合接受免疫輔助治療的因素包括切除后的組織病理學(xué)高風(fēng)險(xiǎn)特征，如較高的腫瘤負(fù)擔(dān)，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同體移植物排斥率高，肝移植后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)避免使用免疫抑制劑。 

Cemiplimab是一款全人源PD-1抗體，在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多隊(duì)列IIa期研究(NCT03916627)中，評(píng)估了Cemiplimab在可切除性肝癌圍手術(shù)期的應(yīng)用。該試驗(yàn)納入了21例患者，接受2個(gè)周期的Cemiplimab新輔助治療(350mg Q3W)，隨后進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后接續(xù)接受8個(gè)周期的Cemiplimab輔助治療。

結(jié)果顯示，該研究達(dá)到主要終點(diǎn)。在18個(gè)月的療程中，21名患者被納入研究。所有患者術(shù)前均接受了2個(gè)周期的Cemiplimab治療，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移性疾病，中止手術(shù)切除。在20例切除腫瘤的患者中，4例(20%)達(dá)到預(yù)定的終點(diǎn)（腫瘤壞死>70%），7例(35%)腫瘤壞死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全緩解，定義為100%腫瘤壞死。

可以看出，免疫治療已不再局限于晚期肝癌領(lǐng)域，目前，III期隨機(jī)試驗(yàn)IMbrave-050研究正在調(diào)查“T+A”在HCC輔助治療中的安全性和療效，期待免疫治療不止在系統(tǒng)治療中百花齊放，也能在（新）輔助治療中開(kāi)花結(jié)果。