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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 不同人會(huì)有不同的癥狀，不同的癥狀背后有不同的原因，它們共同構(gòu)成了復(fù)雜的“漫長新冠”。二十出頭的娜塔莉·哈卡拉（Natalie Hakala）癱坐在沙發(fā)上，好像失去了所有的力氣。幾個(gè)月前，她還是一名跑步健將，個(gè)人最佳紀(jì)錄是用2分17秒跑完800米。而如今，她一口氣都說不完一句話。
圖片來源：參考資料[2]；Courtesy of Natalie Hakala娜塔莉知道新冠的可怕。去年7月，她和幾名朋友剛剛大學(xué)畢業(yè)，想要找個(gè)地方好好慶祝一下。考慮到當(dāng)時(shí)美國的病例數(shù)還居高不下，他們選擇前往遠(yuǎn)離城市的荒野，在最安全的地方搭帳篷住上幾天。但人算不如天算，一名朋友在出發(fā)前路過西雅圖，意外感染上了新冠。在露營地，病毒悄然被娜塔莉吸入體內(nèi)，開始復(fù)制……很快，朋友確診的消息傳到了娜塔莉這邊，她也發(fā)現(xiàn)自己失去了嗅覺和味覺，開始發(fā)燒，這正是典型的新冠癥狀。為了不影響家人，娜塔莉從自己的房間搬了出來，在院子里搭上一張吊床，做了兩周的自我隔離。也許是年輕人身強(qiáng)力壯，又或許是她的身體底子好。即便沒有接受治療，她也最終自愈了。只是她想不到，這場感染的代價(jià)會(huì)是什么。退燒后的娜塔莉決定用跑步來慶?；謴?fù)健康，這卻成為了她噩夢的開端。連100米都沒跑到，這名曾經(jīng)的田徑好手就感覺胸口發(fā)緊，心臟狂跳，讓她不得不中途放棄。更令人擔(dān)心的是，即便不是那么劇烈的運(yùn)動(dòng)，好像也會(huì)迅速消耗她的體力。娜塔莉在一家骨科診所實(shí)習(xí)，負(fù)責(zé)給患者上石膏。盡管工作不如以前那么繁忙，她卻總是感到筋疲力盡，連樓梯都走不動(dòng)。有一天，她給一名患者的手臂上完石膏后，竟有半小時(shí)喘不過氣！“我回到家后感到非常不舒服，足足睡了一到兩個(gè)小時(shí)。”她回憶道。也正是這些異常的經(jīng)歷，讓她意識(shí)到自己的身體出了大問題。
▲娜塔莉的母親在社交媒體上分享娜塔莉染病前后的對(duì)比，呼吁大家佩戴口罩，保持社交距離。這條動(dòng)態(tài)已被轉(zhuǎn)發(fā)近9000次（圖片來源：參考資料[2]；Courtesy of Christy Clemens Hakala）在從新冠中“康復(fù)”的一個(gè)月后，娜塔莉因?yàn)樾乜趧⊥幢凰屯思痹\室。醫(yī)生們檢測了娜塔莉的血氧飽和度。正常情況下，一個(gè)健康人的數(shù)值應(yīng)在95到100之間，低于90就屬于異常，而娜塔莉的血氧飽和度只有79。她在醫(yī)院里躺了三天。出院后，她的癥狀也要好幾周才得到緩解。但娜塔莉已經(jīng)回不到過去的生活了。她講一句話要喘好幾口氣，早上連給自己泡杯咖啡都會(huì)感到精疲力竭。至于重新開始奔跑，那更像是遙遠(yuǎn)的奢望。娜塔莉的病例在疫情中并不罕見。在許多國家，新冠病例數(shù)都曾突然爆發(fā)，又逐漸回落。然而在回落之后，卻會(huì)出現(xiàn)一波和新冠有關(guān)的疾病新浪潮。人們管這種現(xiàn)象叫“漫長的新冠”（long COVID），正式名稱則是“后新冠綜合征”（post COVID syndrome）。盡管賦予了它一個(gè)具體的名字，人們卻很難給這種疾病下一個(gè)明確的定義，也講不清它到底具有哪些癥狀。人們只知道它在新冠感染期間或之后出現(xiàn)，相關(guān)癥狀可持續(xù)超過12周，甚至半年或是一年，且無法用其它疾病來解釋。歸根結(jié)底，我們對(duì)它的了解還是太少了。
▲當(dāng)核酸檢測結(jié)果為陰性之后，曾經(jīng)的新冠感染者依舊會(huì)出現(xiàn)各種新癥狀（圖片來源：參考資料[6]）但受新冠長期困擾的患者并不少。一項(xiàng)調(diào)查分析了全球約3800名患者，其中205人具有呼吸困難、乏力或難以思考的癥狀。英國國家統(tǒng)計(jì)局預(yù)計(jì)實(shí)際比例會(huì)更高：大約14%的新冠陽性患者會(huì)出現(xiàn)長期癥狀，其中大部分人原本的新冠癥狀并不嚴(yán)重。對(duì)于這些患者的群體畫像，目前的數(shù)據(jù)也不一致。美洲和歐洲的診所數(shù)據(jù)表明，因?yàn)樾鹿陂L期癥狀前往就診的患者多為中年女性；英國倫敦國王學(xué)院的研究發(fā)現(xiàn)這些患者的中位年齡在45歲，與診所數(shù)據(jù)一致，但性別并沒有太大的差異，女性僅略多于男性。在癥狀方面，科學(xué)家們了解得更多一些。美國國立衛(wèi)生研究院的Avindra Nath博士指出，新冠的長期癥狀大概可以分為三類，一類“無法忍受運(yùn)動(dòng)”，即便是輕微的體力運(yùn)動(dòng)都會(huì)讓人喘不上氣，精疲力竭。娜塔莉就屬于這一范疇。第二類是出現(xiàn)認(rèn)知能力上的問題，如記憶力下降，難以思考等。第三類看起來更為嚴(yán)重，能影響到人的自主神經(jīng)系統(tǒng)，可能對(duì)心跳、呼吸、消化等過程產(chǎn)生影響。不同研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們正在深挖背后的機(jī)理。耶魯大學(xué)的Aaron Ring教授是一位在新冠疾病研究上卓有建樹的免疫學(xué)家。去年疫情在美國爆發(fā)時(shí)，他在耶魯當(dāng)?shù)氐尼t(yī)院采集患者血樣，研究其中的“自身抗體”，即那些針對(duì)人體自身進(jìn)行攻擊的抗體。▲Aaron Ring教授（圖片來源：耶魯大學(xué)官方主頁）這類抗體在嚴(yán)重感染中很常見，他原本也覺得大概能找到一類會(huì)影響免疫系統(tǒng)的自身抗體。但利用新型的檢測技術(shù)，他發(fā)現(xiàn)的不只是一類，而是大量攻擊人類蛋白的自身抗體！這些自身抗體種類之豐富、水平之高、遍布范圍之廣讓Ring教授大受震撼。他當(dāng)即把他9個(gè)月大的女兒從日托班里接回家，與家人一道宅在家里，遠(yuǎn)離其他人。“我們一點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)都不想冒?！?/strong>他這樣說道。“震驚到我的是這些新冠患者體內(nèi)的自身反應(yīng)水平，幾乎和狼瘡等自身免疫疾病患者里的水平一樣。” Ring教授補(bǔ)充說道。他的初步研究表明，即便是新冠輕癥患者，體內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)自身抗體，攻擊心臟、肝臟、甚至是大腦。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，還有很多自身抗體針對(duì)和免疫有關(guān)的蛋白，抑制患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞功能，或是抑制體內(nèi)的干擾素功能，影響機(jī)體對(duì)病毒的清理能力。該研究于今年5月在《自然》雜志上發(fā)表，被認(rèn)為具有“里程碑”式的意義。洛克菲勒大學(xué)的免疫學(xué)家Jean-Laurent Casanova教授得到了同樣的結(jié)論——大約有10%的新冠患者會(huì)出現(xiàn)干擾素缺乏，背后的原因正是能中和干擾素的自身抗體。顧名思義，干擾素是一類能“干擾”病毒復(fù)制的分子，而它的機(jī)理是通知周圍細(xì)胞“有病毒存在，讓它們關(guān)好門窗。” Casanova教授解釋道。當(dāng)干擾素嚴(yán)重不足時(shí)，免疫系統(tǒng)就無法及時(shí)做出反應(yīng)。而等到病情已嚴(yán)重到免疫系統(tǒng)不得不加速運(yùn)作，就只剩下最后一個(gè)選擇——細(xì)胞因子風(fēng)暴。這場風(fēng)暴在調(diào)動(dòng)免疫反應(yīng)的同時(shí)，也對(duì)人體造成了難以彌補(bǔ)的損害。
▲一些重癥患者體內(nèi)會(huì)制造出攻擊關(guān)鍵免疫蛋白的自身抗體（紅色），輕度或無癥狀的人（左）不產(chǎn)生這些抗體（圖片來源：參考資料[7]；Credit：P. Bastard et al./Science 2020）歸根結(jié)底，這些自身抗體究竟是怎么來的？埃默里大學(xué)的另一位免疫專家Ignacio Sanz教授在《自然-免疫》雜志上給出了他的解釋。我們知道抗體由免疫B細(xì)胞負(fù)責(zé)生產(chǎn)。在新冠病毒的威脅下，為了盡快調(diào)動(dòng)生產(chǎn)能力，一些患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)會(huì)走危險(xiǎn)的捷徑。通常來講，當(dāng)入侵的病毒引發(fā)免疫反應(yīng)后，B細(xì)胞會(huì)在淋巴結(jié)里快速增殖，變異，產(chǎn)生海量的免疫細(xì)胞大軍，軍隊(duì)里的每一個(gè)細(xì)胞都能產(chǎn)生特別的抗體。與此同時(shí)，身體會(huì)對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行“閱兵”檢驗(yàn)，那些能有效識(shí)別病毒片段的細(xì)胞才能留下，其余的B細(xì)胞則會(huì)逐漸凋亡。這樣一來，只有那些真正可以對(duì)抗病毒的B細(xì)胞，才會(huì)被身體釋放到血液里去。但在一些感染嚴(yán)重的患者體內(nèi)，身體會(huì)放松對(duì)B細(xì)胞的檢閱要求，讓更多B細(xì)胞流入血液。這些B細(xì)胞所生產(chǎn)的抗體“眼神”可能不是很好，會(huì)誤傷到人體的其它器官，這也正是所謂的自身抗體。研究人員們總結(jié)說，當(dāng)身體因?yàn)閲?yán)重病毒感染而奄奄一息，免疫系統(tǒng)不會(huì)在意B細(xì)胞的質(zhì)量，能多一個(gè)算一個(gè)。可以看到，自身抗體在新冠的長期癥狀中起到了非常重要的作用，但這并非唯一解釋。根據(jù)對(duì)患者的大量測試結(jié)果，以及對(duì)癥狀的分析，目前人們總結(jié)的潛在病因大概有三種。第一個(gè)解釋就是以自身抗體為代表的自體免疫反應(yīng)——新冠病毒讓免疫系統(tǒng)“走火入魔”，開始攻擊人體的健康組織，引發(fā)持續(xù)數(shù)月的癥狀。除了自身抗體，有研究者發(fā)現(xiàn)一些長期出現(xiàn)癥狀的患者，體內(nèi)的巨噬細(xì)胞也表現(xiàn)異常，可能會(huì)誤傷無辜。一些醫(yī)生指出，如果個(gè)體原本就容易產(chǎn)生自身免疫系統(tǒng)疾病，新冠感染可能加速了自身免疫癥狀的出現(xiàn)。一般來講，自身免疫系統(tǒng)疾病多發(fā)于中年女性，與出現(xiàn)長期新冠癥狀的群體具有一致性。這或許不是一個(gè)巧合。
第二個(gè)解釋是病毒的持久感染。依照這個(gè)理論，這些患者并沒有真正痊愈——病毒依舊存留在他們體內(nèi)。這些病毒雖已沒有傳染性，甚至可能失去了復(fù)制能力，無法被檢測出，但它們所生產(chǎn)的一些物質(zhì)卻會(huì)引起身體的反應(yīng)。這并非天方夜譚。事實(shí)上，麻疹、登革熱、埃博拉病毒感染后就有類似的病例出現(xiàn)。Nath博士提到，RNA病毒尤其容易出現(xiàn)這一現(xiàn)象，而新冠病毒正是一種RNA病毒。支持這一假設(shè)的證據(jù)不多，但研究人員們零散獲得過一些證據(jù)，比如一篇《自然》論文發(fā)現(xiàn)有些患者在新冠康復(fù)的四個(gè)月后，腸道里依然能檢測出新冠蛋白。又比如一些患者在康復(fù)的數(shù)月后，新冠病毒產(chǎn)物存在于其尿液之中。
藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖對(duì)患者的分析給出了潛在的解釋——一些患者體內(nèi)干擾素的水平非常低，另一些患者的T細(xì)胞數(shù)量則比較少，或是已有的T細(xì)胞發(fā)生了耗竭，無法有效對(duì)抗感染。這些現(xiàn)象都表明有些個(gè)體可能無法徹底清除病毒。《學(xué)術(shù)經(jīng)緯》相關(guān)閱讀：基因突變和免疫內(nèi)鬼導(dǎo)致新冠重癥？今日兩篇《科學(xué)》論文揭示治療新思路 最后一個(gè)解釋則認(rèn)為在新冠感染期間的炎癥反應(yīng)，給身體留下了難以彌補(bǔ)的損害。研究人員們指出，新冠病毒引發(fā)的感染或是炎癥可能會(huì)損害到血管，這可能會(huì)影響流向大腦的血流，最終讓大腦記憶力下降，或是難以思考。可以看到，不同解釋之間并不矛盾，而是可以互相疊加。比如身體產(chǎn)生的自身抗體抑制了干擾素的作用，這又會(huì)進(jìn)一步影響身體對(duì)病毒殘余的清除能力。因此許多研究人員們認(rèn)為新冠引起的長期癥狀，可能是幾種情況混雜在一起所造成的：不同人會(huì)有不同的癥狀，不同的癥狀背后有不同的原因，它們共同構(gòu)成了復(fù)雜的“漫長新冠”。在復(fù)雜的疾病面前，想要找到一個(gè)能解決新冠長期癥狀的萬能藥，似乎是件不可能完成的任務(wù)。沒有人會(huì)想到，這個(gè)問題可能已經(jīng)有了一個(gè)現(xiàn)成答案——新冠疫苗。Akiko Iwasaki教授同樣也是耶魯大學(xué)的知名免疫學(xué)家，與Ring教授共同發(fā)表了關(guān)于自身抗體的研究論文。在她看來，新冠疫苗能同時(shí)解決多種潛在病因——如果免疫系統(tǒng)匆忙釋放出的B細(xì)胞和自身抗體是問題的根源，經(jīng)過專門設(shè)計(jì)的疫苗可以指導(dǎo)免疫系統(tǒng)如何針對(duì)新冠病毒，產(chǎn)生更多真正有效的抗體。
▲Akiko Iwasaki教授（圖片來源：耶魯大學(xué)官方主頁）如果病毒殘留是新冠長期癥狀的原因，疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的有效抗體能進(jìn)一步對(duì)病毒進(jìn)行清除。至于炎癥引起的損傷，疫苗雖不能進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。但倘若在感染前就接種疫苗，就能極大降低重癥疾病的風(fēng)險(xiǎn)。拋開疫苗的保護(hù)作用不談，如果疫苗能緩和新冠帶來的長期癥狀，無疑將給患者的人生帶來重大變化。事實(shí)上，在過去幾個(gè)月里，一些飽受“漫長新冠”困擾的患者在接種新冠疫苗后，自身情況居然有了很大的改善。根據(jù)NPR的報(bào)道，一名紐約患者在感染新冠病毒后，頭痛、氣短、極度疲乏、喪失嗅覺等癥狀維持了近一年。而當(dāng)她接種第二針新冠疫苗后，曾經(jīng)的噩夢似乎成了過去，整個(gè)人的精神狀態(tài)煥然一新。
▲今年四月，Iwasaki教授宣布啟動(dòng)用疫苗治療“漫長新冠”的研究（圖片來源：Iwasaki教授個(gè)人社交媒體賬號(hào)）當(dāng)然，在這名個(gè)體身上，接種疫苗與癥狀消失只有時(shí)間上的先后，尚未確立因果關(guān)系。也正是因?yàn)槿绱耍琁wasaki教授等科學(xué)家在4月啟動(dòng)了一項(xiàng)研究，想要了解疫苗是否真的會(huì)給這些患者帶來幫助，減輕他們的癥狀。“如果疫苗能永久治愈這些患者，會(huì)是一件很棒的事?！?Iwasaki教授說道。在證實(shí)新冠疫苗的治療潛力之前，諸多出現(xiàn)長期癥狀的新冠患者只有在日復(fù)一日的疲憊中默默等待。這些患者的真實(shí)經(jīng)歷也告訴我們，即便新冠病毒的傳播能得到有力遏制，終結(jié)新冠疫情也將會(huì)是場漫長的持久戰(zhàn)。在讓所有人都恢復(fù)健康之前，科學(xué)家們還有很長的路要走。
參考資料： [1] Researchers are closing in on long covid, Retrieved June 14, 2021, from https://www./science-and-technology/2021/04/29/researchers-are-closing-in-on-long-covid [2] A College Runner Is Still Struggling With Symptoms Months After COVID-19 Diagnosis, Retrieved June 11, 2021, from https://www./runners-stories/a33984743/covid-19-diagnosis-natalie-hakala/ [3] Could covid lead to a lifetime of autoimmune disease? Retrieved June 19, 2021, from https://www./2021/04/23/1023438/long-term-covid-antibodies-autoantibodies-immunity-cytokines-lupus/ [4] 'Long COVID’ Study Will Examine Vaccines’ Effect on Patient Symptoms, Retrieved June 19, 2021, from https://www./news/long-covid-study-will-examine-vaccines-effect-on-patient-symptoms [5] Mysterious Ailment, Mysterious Relief: Vaccines Help Some Covid Long Haulers, Retrieved June 19, 2021, from https:///news/article/mysterious-ailment-mysterious-relief-vaccines-help-some-covid-long-haulers/ [6] Nalbandian, A., Sehgal, K., Gupta, A. et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med 27, 601–615 (2021). https:///10.1038/s41591-021-01283-z [2] Paul Bastard et al., (2020), Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19, Science, DOI: 10.1126/science.abd4585
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