大約20億年前，當(dāng)多細(xì)胞生物出現(xiàn)的那一刻起，癌癥也出現(xiàn)了。

正如癌癥演化學(xué)家雅典娜·阿克蒂皮斯在《狡猾的細(xì)胞》中所寫(xiě)的，“癌癥并不是通常意義上我們所說(shuō)的敵人。它并非一支行動(dòng)有序、整齊劃一的軍隊(duì)，團(tuán)結(jié)一致，欲置我們于死地而后快。相反，它只是一群無(wú)組織無(wú)紀(jì)律、各不相同的細(xì)胞，面對(duì)治療會(huì)做出各種各樣的反應(yīng)”。

在很多情況下，癌癥最致命的風(fēng)險(xiǎn)往往不是來(lái)自原發(fā)腫瘤，而是癌癥的擴(kuò)散。一些惡性腫瘤細(xì)胞會(huì)脫離最初發(fā)病的部位，通過(guò)各種方式到達(dá)身體的其他組織和器官，然后繼續(xù)生長(zhǎng)，形成新的腫瘤，這一過(guò)程被稱(chēng)為轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移在癌癥患者身上并不罕見(jiàn)，但它卻是目前癌癥生物學(xué)中最不被了解的方面之一。

在一項(xiàng)新的研究中，一組科學(xué)家通過(guò)新型的技術(shù)追蹤轉(zhuǎn)移細(xì)胞的發(fā)展，讓我們對(duì)這個(gè)過(guò)程的認(rèn)識(shí)邁進(jìn)了一大步。他們?cè)诩?xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種“侵略性譜”的模式，一些細(xì)胞更傾向于在原發(fā)腫瘤的部位“保持原位”，而另一些細(xì)胞更有可能到達(dá)身體新的部位，侵占其他組織或器官。

研究結(jié)果表明，不僅是基因突變促使了癌癥的擴(kuò)散，單細(xì)胞RNA分析的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了基因表達(dá)模式，也就是細(xì)胞開(kāi)啟或關(guān)閉哪些基因，也會(huì)在疾病結(jié)果中起著關(guān)鍵作用。研究已于近日發(fā)表在《癌細(xì)胞》上。

雖然科學(xué)家已經(jīng)描述了數(shù)百種與促使正常細(xì)胞癌變相關(guān)的基因突變，但他們對(duì)能使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的突變的認(rèn)識(shí)卻非常有限。

有人認(rèn)為，一種可能性是，轉(zhuǎn)移這一過(guò)程還依賴(lài)于突變之外的其他因素，又或者，它是太多異常組合出現(xiàn)的結(jié)果，因此很難確定其特征。

為了更好地理解伴隨轉(zhuǎn)移發(fā)生的生物學(xué)變化，在新研究中，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃通過(guò)“演化條形碼”（它更專(zhuān)業(yè)的名字是CRISPR譜系追蹤）技術(shù)，來(lái)細(xì)致地追蹤這個(gè)過(guò)程。

研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的方法，利用CRISPR/Cas9來(lái)誘變引入的合成DNA序列，它們就好像細(xì)胞“貼”上的條形碼。

隨后，這些經(jīng)過(guò)改造的癌細(xì)胞被注入兩只實(shí)驗(yàn)小鼠的胰腺，讓其在體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。當(dāng)癌癥在宿主小鼠體內(nèi)發(fā)展和擴(kuò)散時(shí)，細(xì)胞條形碼會(huì)被CRISPR/Cas9隨機(jī)“編輯”。由此產(chǎn)生的編輯模式就可以用來(lái)重建癌細(xì)胞在全身擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移時(shí)的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)。

這一技術(shù)能幫助他們觀察到以前無(wú)法獲得的新信息。他們將這種新技術(shù)和單細(xì)胞RNA測(cè)序結(jié)合，根據(jù)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移程度對(duì)它們進(jìn)行排序，然后將這些行為差異與基因表達(dá)的變化聯(lián)系起來(lái)。

 新研究概括示意圖。| 圖片來(lái)源：K. Simeonov / Cancer Cell (2021)

通過(guò)觀察兩只實(shí)驗(yàn)小鼠的多個(gè)器官中約28000個(gè)癌細(xì)胞，研究人員能夠看到當(dāng)癌細(xì)胞從胰腺擴(kuò)散到其他器官和組織時(shí)，每個(gè)細(xì)胞都開(kāi)啟了哪些基因。他們還追蹤了細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)散的情況，從而確定某些細(xì)胞譜系，也就是同一個(gè)“細(xì)胞大家庭”，是否比其他譜系更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。

換句話說(shuō)，對(duì)所有這些細(xì)胞，科學(xué)家現(xiàn)在知道它們?cè)隗w內(nèi)的位置，他們還掌握了一種衡量它們轉(zhuǎn)移情況的指標(biāo)，同時(shí)，他們也有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄物組的信息，或者可以理解成細(xì)胞的RNA分子目錄。

當(dāng)團(tuán)隊(duì)一同檢查這些數(shù)據(jù)時(shí)，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，大約一半的克隆（可以理解成不同癌細(xì)胞群）僅僅限于原發(fā)腫瘤的范圍內(nèi)。而當(dāng)他們觀察已經(jīng)擴(kuò)散的細(xì)胞克隆時(shí)，發(fā)現(xiàn)每只小鼠只有一種明顯占優(yōu)勢(shì)的克隆。這和科學(xué)家原本的預(yù)想非常不一樣。

 研究通過(guò)譜系重建發(fā)現(xiàn)，一種克隆（圖中大圓圈）在轉(zhuǎn)移細(xì)胞中占據(jù)明顯優(yōu)勢(shì)。圖中不同顏色代表了細(xì)胞的部位。| 圖片來(lái)源：Kamen Simeonov / UPenn

這種占據(jù)優(yōu)勢(shì)的克隆的轉(zhuǎn)錄物組譜，和其他擴(kuò)散的克隆，以及與局限于原發(fā)腫瘤的克隆都不同。這個(gè)最具侵略性克隆的基因表達(dá)數(shù)據(jù)顯示，它啟動(dòng)了與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）相關(guān)的基因，而EMT這一過(guò)程恰恰被認(rèn)為賦予了癌癥一些具有侵略性的特點(diǎn)。

在整個(gè)克隆中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，如果把細(xì)胞的EMT狀態(tài)繪制成一張連續(xù)譜，從表達(dá)許多上皮基因，到表達(dá)許多間充質(zhì)基因，那么細(xì)胞會(huì)在這張譜中占據(jù)不同的位置。

團(tuán)隊(duì)注意到，更具侵略性的細(xì)胞的基因圖譜中出現(xiàn)了許多與人類(lèi)癌癥相關(guān)的基因，其中一些基因已經(jīng)被預(yù)測(cè)與生存率的降低有關(guān)。

他們還發(fā)現(xiàn)，在第二只小鼠體內(nèi)一種格外具有侵略性的克隆中，一個(gè)與癌癥特性相關(guān)的基因家族與其他克隆相比出現(xiàn)了顯著的過(guò)度表達(dá)。這個(gè)基因家族的表達(dá)或許能以某種方式增強(qiáng)轉(zhuǎn)移的能力。

在未來(lái)的工作中，團(tuán)隊(duì)希望進(jìn)一步研究轉(zhuǎn)移過(guò)程，同時(shí)也探索應(yīng)用這種譜系追蹤工具的新途徑，比如研究發(fā)育過(guò)程、干細(xì)胞生物學(xué)或者一些組織器官的再生。

他們希望這種新的方法能夠更好地帶領(lǐng)人們探索甚至回答那些以前無(wú)法解決的問(wèn)題。