強(qiáng)生和阿斯利康基于重組腺病毒的新冠疫苗，諾華、吉利德和BMS的CAR-T細(xì)胞療法，以及諾華的全球最貴基因療法，這些已上市的生物制品均已聲名赫赫。雖然在技術(shù)分類上大相徑庭，但是它們都被同一種生產(chǎn)要素聯(lián)系在一起，那就是——病毒載體。這些產(chǎn)品上市給患者帶來了福音，然而美中不足的是，對于病毒載體的需求已經(jīng)成為限制市場的瓶頸。

千億美元廣闊市場

2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)體內(nèi)基因療法Luxturna，該療法通過腺相關(guān)病毒(AAV)將RPE65基因遞送到視網(wǎng)膜，使患者生成正常功能的蛋白來改善視力。2017年，F(xiàn)DA還陸續(xù)批準(zhǔn)了全球首款和第二款CAR-T細(xì)胞療法。三款重磅產(chǎn)品的上市，使2017年成為細(xì)胞和基因療法的元年。此后，基因療法的發(fā)展步伐加快，拓展至細(xì)胞療法、基因療法及核酸療法，用于治療癌癥、病毒感染、遺傳性疾病等。

根據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)，全球細(xì)胞療法、基因療法及核酸療法的市場規(guī)模將以65%的年復(fù)合增長率，從2017年的13億美元迅速增至2024年的437億美元。

圖1. 2017~2024全球細(xì)胞、基因和核酸治療產(chǎn)品增長趨勢

來源：Evaluate Pharma，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

病毒載體是基因工程改造后的病毒，包括腺相關(guān)病毒(AAV)、慢病毒(LV)、腺病毒(AdV)和逆轉(zhuǎn)錄病毒(RV)等，用于遞送基因療法、基因修飾的細(xì)胞療法，以及某些疫苗。在全球已獲批的新冠疫苗中，強(qiáng)生、阿斯利康、康希諾生物、俄羅斯加馬利亞研究所的4款疫苗都屬于病毒載體疫苗。在全球新冠疫情局地惡化，隱約呈現(xiàn)第三波疫情的局面下，新冠疫苗仍然供不應(yīng)求。基因療法加上新冠疫苗的市場規(guī)模估計(jì)超過千億美元，而病毒載體則成為這個(gè)巨大市場的瓶頸。

圖2. 病毒載體基因療法示意圖

來源：美國國家醫(yī)學(xué)圖書館，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

病毒載體產(chǎn)能焦慮

雖然細(xì)胞和基因療法的發(fā)展揚(yáng)鞭躍馬，迅速跨過臨床階段并觸達(dá)市場，然而作為其生產(chǎn)要素的病毒載體卻步履蹣跚，其制造技術(shù)相比單抗可能滯后1~2代。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1989-2017年間71.7%的細(xì)胞和基因療法項(xiàng)目均采用病毒載體。由于制造方法未能跟上細(xì)胞和基因療法的發(fā)展步伐，病毒載體的短缺已經(jīng)成為行業(yè)發(fā)展的瓶頸。對于生物制藥工業(yè)，單克隆抗體的生產(chǎn)迅速變得更加標(biāo)準(zhǔn)化，并且部分實(shí)現(xiàn)了自動化。然而，病毒載體的生產(chǎn)卻沒有這些可喜的變革。目前來看，產(chǎn)能緊張、生產(chǎn)效率低下，以及對復(fù)雜、專門設(shè)施的需求都是造成病毒載體短缺的原因。

目前，全球已有超過20款細(xì)胞和基因療法上市。在美國、歐洲和日本，有14款基因療法、基因修飾細(xì)胞療法和重組載體疫苗獲批上市，但是僅14款產(chǎn)品就已經(jīng)使這些成熟醫(yī)藥市場對病毒載體產(chǎn)能深感焦慮。FDA前局長Scott Gottlieb曾在2019年初預(yù)測，基于現(xiàn)有研發(fā)管線和臨床研發(fā)成功率的評估，F(xiàn)DA到2025年每年將批準(zhǔn)10~20款細(xì)胞和基因療法。如果按照病毒載體生產(chǎn)的現(xiàn)有發(fā)展節(jié)奏，未來面對嗷嗷待哺的需求，病毒載體的瓶頸效應(yīng)將更加強(qiáng)烈。

圖3. 截至2019年5月全球獲批的細(xì)胞、基因及核酸療法

來源：Shahryari A, etal. Front Genet. 2019，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

當(dāng)前對病毒載體供應(yīng)鏈更緊迫的壓力源于對新冠疫苗的需求，雖然輝瑞和強(qiáng)生的mRNA疫苗已經(jīng)投放市場，但是如果要滿足全球范圍內(nèi)更多國家的接種需求，基于病毒載體的疫苗是必不可少的。相比mRNA疫苗，病毒載體疫苗生產(chǎn)成本更低、更容易生產(chǎn)且更容易運(yùn)輸。全球范圍內(nèi)已獲批并投入使用的病毒載體疫苗除了上文提到的強(qiáng)生Ad26疫苗、阿斯利康的AZD-1222，還有俄羅斯的衛(wèi)星五號(Sputnik V)、康希諾的克威莎?(Ad5-nCoV)。

解決之道

據(jù)統(tǒng)計(jì)，為制造出足夠的病毒載體來滿足近期的需求，每年將需要30~60億升的生物反應(yīng)器產(chǎn)能。目前，全球病毒載體產(chǎn)能不到上述數(shù)據(jù)的1%。那么，這個(gè)巨大的未滿足需求要怎樣解決呢？

解決病毒載體的短缺需要雙管齊下，首先最直接的解決方法是加大投資力度、擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。全球主要的CDMO公司如康泰倫特(Catalent)、賽默飛(Thermo Fisher)和龍沙(Lonza)，以及大型藥企如強(qiáng)生、阿斯利康、BMS、吉利德和諾華都紛紛在病毒載體生產(chǎn)領(lǐng)域積極布局，既有自主投資設(shè)施，也有并購交易。

以賽默飛為例，這家CDMO在2019年首次涉足基因治療，當(dāng)時(shí)它以17億美元的價(jià)格收購了病毒載體生產(chǎn)商Brammer Bio。2021年1月，賽默飛斥資8.8億美元收購了Novasep的病毒載體制造部門Henogen。在此之前，Novasep在2020年11月與阿斯利康簽訂了一項(xiàng)多年協(xié)議，參與大規(guī)模生產(chǎn)用于新冠疫苗的腺病毒載體。

跨國藥企如吉利德和賽諾菲也已經(jīng)開始行動。2019年7月，吉利德旗下專注細(xì)胞療法的凱特制藥(Kite Pharma)規(guī)劃了占地67000平方英尺的場地設(shè)施，大量生產(chǎn)用于CAR-T療法(如自主產(chǎn)品Yescarta)的病毒載體。在那之前，凱特制藥一直依賴承包商。

2019年10月，在基因療法領(lǐng)域落后于同行的賽諾菲表示，將改造法國的一家疫苗工廠，以開展基于載體的基因治療。2021年2月，賽諾菲與德國Sirion公司簽署合作協(xié)議，開發(fā)新的改良組織選擇性腺相關(guān)病毒(AAV)載體，以提供更好、更安全的基因療法。

圖表4. GMP病毒載體生產(chǎn)流程(點(diǎn)擊放大)

來源：和元生物官網(wǎng)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

需要注意的是，僅僅簡單的擴(kuò)建產(chǎn)能是不夠的，病毒載體制造行業(yè)需要大力提高生產(chǎn)效率，而實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要專業(yè)領(lǐng)域的創(chuàng)新突破。生物制藥公司和CDMO/CMO已經(jīng)在努力升級病毒載體生產(chǎn)流程。上游和下游都亟需改進(jìn)，特別是缺少上游階段(細(xì)胞生長的階段)。改進(jìn)的形式可能會是更好的細(xì)胞系、懸浮培養(yǎng)和更大的規(guī)模。

此外，F(xiàn)DA生物制品評價(jià)與研究中心(CBER)主任Peter Marks曾表示支持標(biāo)準(zhǔn)化病毒載體平臺。許多專家希望看到的是引入生物制藥企業(yè)與CDMO/CMO公司可以部署的標(biāo)準(zhǔn)化平臺，這將有效縮短研發(fā)時(shí)間，并且可以使承包商更容易在不同產(chǎn)品之間切換。

中國概況

早在2003年，深圳賽百諾就上市了全球首個(gè)基因療法今又生?，整合了人腫瘤抑制基因p53的重組5型腺病毒，但因?yàn)槭袌鼋邮芏?、專利等因素未能充分打開市場。2005年，俞德超博士發(fā)明的溶瘤病毒安柯瑞?(重組人5型腺病毒)，由上海醫(yī)藥申報(bào)獲批上市，成為全球第二款溶瘤病毒產(chǎn)品，但是因?yàn)榀熜Ъ斑m宜人群較少等原因也未能實(shí)現(xiàn)較好的銷售額。總的來說，中國在基于病毒載體的基因療法方面起了個(gè)大早，然而在商業(yè)化方面遭遇重重困難。

在今又生?和安柯瑞?之后，十余年間中國再無細(xì)胞和基因療法獲批，直到2021年6月22日，復(fù)星凱特引進(jìn)吉列德旗下Kite Pharma(凱特制藥)的CAR-T細(xì)胞療法益基利侖賽注射液獲批。然而，細(xì)胞和基因療法高昂生產(chǎn)成本帶來的高價(jià)成為拓展中國市場的最大障礙，而廣覆蓋的國家醫(yī)保對價(jià)格極高創(chuàng)新藥品的覆蓋目前無能為力。

中國目前唯一基于病毒載體的大量在售產(chǎn)品為新冠疫苗克威莎?，康希諾生物針對該疫苗建立了占地約15000平米的產(chǎn)生基地，采用具有自主知識產(chǎn)權(quán)的腺病毒載體技術(shù)平臺，具有快速制備病毒載體疫苗的能力，未來將實(shí)現(xiàn)5~7億劑的年產(chǎn)能。