【題記】在成千上萬種藥物中，尚無一種藥物兼具降糖、降低ASCVD事件發(fā)生率、全面改善心衰患者預(yù)后、治療慢性腎病等多重作用，直至SGLT-2抑制劑問世。

心血管并發(fā)癥是T2DM致死致殘的主要原因，因此糖尿病的治療不應(yīng)僅僅著眼于血糖的達(dá)標(biāo)，更應(yīng)關(guān)注對(duì)大血管預(yù)后的改善。在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)，雖然我們先后擁有了多種降糖藥物（胰島素、磺脲、雙胍、格列奈、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制劑乃至DPP-4抑制劑），雖然急性高血糖事件得到了有效的控制，雖然降糖治療減少了部分微血管并發(fā)癥的發(fā)生，但大血管并發(fā)生猶如一塊頑疾，遲遲未被攻克。這一尷尬局面直到2015年EMPA-REG研究結(jié)束后才被打破，2型糖尿病的藥物治療自此進(jìn)入了全新時(shí)代。

作為一類降糖藥物，達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈先后于2012-2014年間被美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)用于降糖治療，我國(guó)也于2017年批準(zhǔn)了這三種藥物的臨床應(yīng)用。作為全新作用機(jī)制的藥物，SGLT-2抑制劑上市伊始，并不被很多人看好，特別是在安全性耐受性方面曾經(jīng)飽受質(zhì)疑。然而臨床應(yīng)用數(shù)年之后，特別是多項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?/span>大型RCT研究的完成，不僅打消了安全性方面的顧慮，更論證了其多方位獲益的卓越作用。

2015年，應(yīng)用恩格列凈進(jìn)行的EMPA-REG OUTCOME研究率先打破了降糖藥物治療不能改善T2DM大血管預(yù)后的僵局。隨后于2017年公布的CANVAS研究證實(shí)卡格列凈也具有相似的臨床作用。次年，DECLARE-TIMI 58研究又表明達(dá)格列凈可以降低心血管死亡或因心衰住院事件發(fā)生率。這三大研究初步論證了SGLT-2抑制劑對(duì)T2DM患者的大血管保護(hù)作用，對(duì)2型糖尿病的藥物治療產(chǎn)生了劃時(shí)代的影響。

與此同時(shí)，這些研究還給我們提供了一個(gè)重要線索——此類藥物在慢性心衰方面可能具有潛在的有益作用。這一推測(cè)迅即被RCT研究所證實(shí)。先后于2019年公布的DAPA-HF研究與2020年揭曉的EMPEROR-Reduced研究一致證實(shí)，對(duì)于慢性射血分?jǐn)?shù)減低的心衰患者，無論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈或恩格列凈均能顯著減少主要不良心血管事件的發(fā)生。這兩項(xiàng)研究不僅將SGLT-2抑制劑的適用范圍拓展到了糖尿病之外，更為慢性心衰的藥物治療提供了全新手段。

射血分?jǐn)?shù)保留的心衰更是一座一直未被攻克的堡壘。據(jù)剛剛公布的消息稱，針對(duì)慢性射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者進(jìn)行的EMPEROR-Preserved研究初步結(jié)果顯示，恩格列凈治療顯著降低了主要復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡與因心衰住院）發(fā)生率，使得恩格列凈成為首個(gè)被具有足夠統(tǒng)計(jì)學(xué)效能的RCT證實(shí)可以改善慢性心衰（無論射血分?jǐn)?shù)如何、無論是否合并糖尿?。┑乃幬?。這些研究結(jié)果的獲得無疑將會(huì)對(duì)心衰指南的修訂產(chǎn)生重大影響。

令人心動(dòng)的故事并未就此結(jié)束。2019年公布的CREDENCE研究顯示，卡格列凈可以顯著降低合并CKD的T2DM患者腎臟復(fù)合終點(diǎn)與心血管事件發(fā)生率。這一發(fā)現(xiàn)使得人們對(duì)SGLT-2抑制劑的腎臟保護(hù)作用產(chǎn)生了濃厚的興趣。很快，時(shí)隔16個(gè)月之后揭曉的DAPA-CKD研究證實(shí)，對(duì)于CKD患者，無論是否合并T2DM，應(yīng)用達(dá)格列凈治療均能顯著降低腎功能惡化、或腎臟與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。眾所周知，長(zhǎng)期以來，除了ACEI與ARB外，我們對(duì)于CKD尚缺乏有效的治療藥物，而SGLT-2抑制劑為大量CKD患者帶來了生的希望。這又是一項(xiàng)具有里程碑意義的重大進(jìn)展。

在短短6年的時(shí)間里，以降糖藥面世的SGLT-2不斷鑄就輝煌。從降糖作用到T2DM患者的大血管保護(hù)，又從CKD到射血分?jǐn)?shù)減低心衰與射血分?jǐn)?shù)保留心衰，這類藥物用抓鐵有痕、踏石留印的表現(xiàn)昭示了自己神一樣的存在，也用確鑿的證據(jù)推動(dòng)著其在指南中地位的不斷提升。

試問，在數(shù)不勝數(shù)的藥物中，又有誰能出其右呢？

【后記】SGLT-2抑制劑雖然沒有60年的用藥經(jīng)驗(yàn)，卻一次又一次用無可爭(zhēng)辯的臨床研究證據(jù)證實(shí)著自己神一樣的存在！