《Acta Neurochirurgica Supplement》2021年刊載[128:133-144.]日本Tokyo Women's Medical University的Mikhail F Chernov, Motohiro Hayashi撰寫的《垂體放射外科治療頑固性疼痛:東京女子醫(yī)科大學(xué)的經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)綜述Pituitary Radiosurgery for Management of Intractable Pain: Tokyo Women's Medical University Experience and Literature Review 》（doi: 10.1007/978-3-030-69217-9_15. ）。

手術(shù)或化學(xué)垂體切除術(shù)（hypophysectomy）在治療頑固性疼痛（intractable pain）方面歷來表現(xiàn)出良好的療效，但往往伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥。相比之下，垂體和垂體柄的高劑量照射可提供類似的鎮(zhèn)痛效果，且并發(fā)癥發(fā)生率最低。盡管其生理機(jī)制尚不清楚，但使用伽瑪?shù)兜拇贵w放射外科治療癌痛和非癌痛的臨床療效和安全性都很高。

根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，這種治療至少為80%的患者提供了暫時(shí)的鎮(zhèn)痛效果，通常在手術(shù)后數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)。雖然在骨轉(zhuǎn)移性疾病的患者中疼痛緩解最為顯著和持久，但它并不局限于這種病理狀況或激素依賴性癌癥的患者。

然而，低質(zhì)量的研究報(bào)告到目前為止不能支持任何有意義的臨床建議使用垂體放射外科。因此，顯然需要更多的精心設(shè)計(jì)的臨床和基礎(chǔ)調(diào)查，最好以多中心和前瞻性的方式進(jìn)行，并可能促進(jìn)這種極有前途的治療模式的進(jìn)一步發(fā)展。

簡介

1953年，Luft和Olivecrona引入垂體切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌引起的頑固性疼痛，并迅速引起了其他人的廣泛關(guān)注。隨后，對該技術(shù)進(jìn)行微侵襲改進(jìn)，包括基于局部注射酒精的化學(xué)垂體切除術(shù)，將放射性同位素植入鞍區(qū)，以及射頻消融垂體。據(jù)報(bào)道，臨床應(yīng)用此類治療可緩解40%至100%的患者的疼痛，但經(jīng)常伴有主要并發(fā)癥，包括全垂體功能低下、尿崩癥、腦膜炎、視力障礙和下丘腦梗死。

Levy等率先采用鞍區(qū)的外放射行垂體切除術(shù)（Hypophysectomy by means of external irradiation of the sella）。1954年至1972年間，他們的小組對183例患者的垂體腺進(jìn)行了立體定向質(zhì)子或氦離子照射，目的是為了消融和抑制激素，以控制乳腺癌轉(zhuǎn)移的進(jìn)展?？倓┝?/span>(180-220 Gy)分為3次8割。同樣，從20世紀(jì)60年代開始，美國和蘇聯(lián)的專門中心開始使用分割和單次質(zhì)子鞍區(qū)照射治療來管理播散性激素依賴性癌癥（disseminated hormone-dependent cancers）。數(shù)百例患者接受了這種治療(例如，莫斯科系列報(bào)道包括581例轉(zhuǎn)移性乳腺癌和前列腺癌)，其中許多患者經(jīng)歷了長期緩解和明顯的疼痛緩解，但并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度較低。

(瑞典斯德哥爾摩Elekta AB生產(chǎn)的)Leksell伽瑪?shù)?/span>在1968年用于臨床實(shí)踐激發(fā)了對利用立體定向放射外科(SRS)治療性照射蝶鞍的進(jìn)一步興趣。1968年至1982年期間，在索菲亞王后醫(yī)院和卡羅林斯卡大學(xué)接受治療的最初762例患者中，有24例放射外科垂體切除術(shù)的患者，這些手術(shù)的主要目標(biāo)是激素依賴性腫瘤混子的垂體消融術(shù)。Backlund等和后來的Liscák和Vladyka證實(shí)了這種技術(shù)在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的難治性疼痛患者中具有較高的臨床療效和最低的并發(fā)癥發(fā)生率。東京女子醫(yī)科大學(xué)于2002年首次應(yīng)用垂體放射外科治療癌痛。在此，我們回顧了我們的臨床使用這種極有前途的治療模式的經(jīng)驗(yàn)，并在其他相關(guān)報(bào)道的背景下，討論其未來可能的發(fā)展。

垂體切除術(shù)治療疼痛的生理機(jī)制

尚不明確垂體切除術(shù)治療疼痛的生理機(jī)制，似乎與治療后垂體激素水平下降無關(guān)。特別是，通常在垂體放射手術(shù)后的數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)觀察到止痛效果，而不到一半的接受治療的患者相關(guān)的內(nèi)分泌異常不一致地（inconsistently）出現(xiàn)在幾個(gè)月后。有一些證據(jù)表明，垂體切除術(shù)可能增加血液和腦脊液中β-內(nèi)啡肽（β-endorphin）及其前體阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin）的濃度。雖然這種生化改變通常是短暫的，不能解釋對治療的持久反應(yīng)，但它們在某種程度上證實(shí)中期和長期隨訪期間止痛效果消退的時(shí)間依賴性（the time-dependent fading of the analgesic effect）和疼痛復(fù)發(fā)率的穩(wěn)步增加（the steadily increasing rates of pain recurrence）。還有一種可能是垂體切除術(shù)后雌激素和孕激素水平的變化調(diào)節(jié)了痛覺。同時(shí)，也有研究認(rèn)為，外科手術(shù)和放射外科的垂體切除機(jī)制可能不同，前者具有明顯的破壞性，而后者主要表現(xiàn)為刺激反應(yīng)（stimulatory reactions）。經(jīng)常觀察到垂體放射外科后患者的一般狀況快速改善，同時(shí)精神運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和食欲增加，間接支持了這一觀點(diǎn)。

目前垂體放射外科的適應(yīng)證

使用伽瑪?shù)兜拇贵w放射手術(shù)主要用于治療實(shí)體癌骨轉(zhuǎn)移或丘腦卒中引起的頑固性疼痛綜合征。

骨轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移性骨使多種惡性腫瘤復(fù)雜化。大約70%的死于（succumb to）癌癥的患者在尸檢中會(huì)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，尤其來自乳房(73%)、前列腺(68%)、甲狀腺(42%)、肺部(36%)和腎臟(35%)。骨轉(zhuǎn)移主要影響中軸骨骼，與多種預(yù)后相關(guān)，可能與顯著的并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)，是癌癥相關(guān)疼痛的最常見原因。后者是由于(繼發(fā)于腫瘤生長)骨膜拉伸（stretching of periosteum）、骨折和細(xì)胞因子介導(dǎo)的破骨細(xì)胞性破壞（cytokine-mediated osteoclastic bone destruction,），并伴有傷害性刺激（nociceptive stimulation）。各種治療方式，包括化療、激素治療、手術(shù)切除、經(jīng)皮微創(chuàng)消融術(shù)和局部照射，在這些患者中用于姑息目的，但通常不能充分緩解疼痛或只有暫時(shí)的效果。因此，在絕大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移患者中，給藥止痛是不可避免的。、

世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的癌癥相關(guān)疼痛治療三步指南包括按順序給予非阿片類藥物、輕度阿片類藥物和強(qiáng)阿片類藥物（sequential administration of nonopioids, mild opioids, and strong opioid），以及附加的藥物以緩解恐懼和焦慮（additional medications to calm fear and anxiety）。嗎啡是一種治療難治性癌痛的標(biāo)準(zhǔn)藥物，其療效已得到明確證實(shí)，但長期使用可能會(huì)導(dǎo)致一些嚴(yán)重的副作用，如精神病、下肢輕癱、癲癇發(fā)作、免疫抑制和呼吸抑制。此外，對老年患者使用阿片類藥物的療效可能會(huì)降低，且由于肝腎功能會(huì)受損，需要減少劑量。使用可編程泵止痛劑鞘內(nèi)給藥可以使全身副作用最小化，但并非沒有缺點(diǎn)。挑戰(zhàn)這種治療系統(tǒng)的因素包括維持和管理相關(guān)并發(fā)癥的高成本、藥理學(xué)神經(jīng)調(diào)節(jié)的典型不可逆效應(yīng)(即患者停止使用這種治療是非常有問題的)，以及阿片類藥物誘發(fā)的痛感過敏的可能發(fā)展。盡管各種破壞性的神經(jīng)外科干預(yù)措施——脊髓切斷術(shù)（cordotomy）、丘腦毀損術(shù)（thalamotomy ）、扣帶回毀損術(shù)（cingulotomy）、中腦毀損術(shù)（mesencephalotomy）等 , 對有阿片類藥物耐藥的癌癥疼痛患者有效，但由于患者總體健康狀況不佳和存在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，則可能會(huì)被排除使用。此外，這些措施的鎮(zhèn)痛效果往往隨著時(shí)間的推移而消退。

在我們的實(shí)踐中，如果所有以前應(yīng)用的治療方法都失敗或不能有效控制疼痛，需要阿片類藥物給藥，骨轉(zhuǎn)移的患者被認(rèn)為適合進(jìn)行垂體放射治療。

然而，對嗎啡的疼痛反應(yīng)被認(rèn)為是一個(gè)主要的選擇標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槲覀兺茰y垂體放射外科的影響很大程度上與垂體大劑量照射引發(fā)內(nèi)啡肽的釋放有關(guān)。此外，一般來說，如果患者的Karnofsky表現(xiàn)量表(KPS)得分>40，我們更傾向于實(shí)施這種治療。以往接受過尤其是涉及鞍區(qū)的通過SRS或分割放射治療(FRT)的腦部照射，包括全腦放射治療(WBRT)，也被認(rèn)為是垂體放射手術(shù)的相對禁忌證、

不累及骨的播散性癌癥

垂體放射外科偶爾也被用于沒有其他治療方案可行的神經(jīng)性或內(nèi)臟疼痛（neuropathic or visceral pain）的晚期癌癥患者。然而，對于阿片類藥物難以治療的患者，在確定治療指征時(shí)應(yīng)相當(dāng)謹(jǐn)慎、

卒中后丘腦痛

腦卒中后丘腦痛，又稱Dejerine- Roussy綜合征，是一種神經(jīng)性中樞性卒中后疼痛，可發(fā)生在缺血性或出血性腦血管事件后。它可能出現(xiàn)在急性或亞急性卒中階段，也可能數(shù)月至數(shù)年延遲發(fā)生。值得注意的是，非血管來源的丘腦病變偶爾也會(huì)引起類似的疼痛綜合征。其主要臨床表現(xiàn)為感覺遲鈍、痛覺超敏、痛覺過敏、針刺感和溫度感覺消失。通常影響的是對側(cè)臉、對側(cè)手臂和對側(cè)身（flank），但也可能延伸到對側(cè)腿。通常，癥狀的強(qiáng)度會(huì)逐漸增加。病人之所以痛苦，是因?yàn)檩p微的觸摸、溫度或情緒變化，甚至是自發(fā)的，都可能引起劇烈的疼痛。抗抑郁藥、抗癲癇藥以及非阿片類和阿片類鎮(zhèn)痛藥的各種組合被用于治療，但它們的治療效果通常是有限的和短暫的。神經(jīng)外科手術(shù)的選擇主要包括丘腦立體定向丘腦毀損術(shù)或中腦毀損術(shù)、深部腦刺激和運(yùn)動(dòng)皮層刺激，它們的成功率和疼痛緩解的持久性各不相同。然而，存在顯著的內(nèi)科合并癥經(jīng)常阻礙手術(shù)治療。

在這類患者中，通常以丘腦正中核（the centromedian nucleus of the thalamus）為靶區(qū)的放射外科丘腦毀損術(shù)可能是一種相當(dāng)有效的微創(chuàng)治療方案。

或者，可以通過垂體放射外科來緩解疼痛。我們已將這種治療應(yīng)用于一些卒中后丘腦疼痛的殘疾患者，這些患者通常是在嘗試使用其他神經(jīng)外科手術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)時(shí)使用藥物治療的。需要強(qiáng)調(diào)的是，在這種情況下，疼痛(而不是麻木)應(yīng)該是主要的主訴和殘疾癥狀，并且，正如在轉(zhuǎn)移性癌癥的情況下，至少對阿片類鎮(zhèn)痛藥有部分反應(yīng)是一個(gè)重要的治療選擇標(biāo)準(zhǔn)。

垂體放射外科治療計(jì)劃

根據(jù)現(xiàn)有的報(bào)告，在當(dāng)今，垂體放射外科治療頑固性疼痛主要是使用各種型號的Leksell伽瑪?shù)痘?中國深圳MASEP公司的)旋轉(zhuǎn)伽馬系統(tǒng) Infini(the Rotating Gamma System lnfini?)。

我們在東京女子醫(yī)科大學(xué)的經(jīng)驗(yàn)是基于使用B和有自動(dòng)擺位系統(tǒng)(APS)的C型以及Perfexion型 (Elekta AB生產(chǎn)的)Leksell伽瑪?shù)丁Ｔ?/span>治療過程的細(xì)節(jié)以前已經(jīng)詳細(xì)描述過。簡單地說，在治療當(dāng)天，在患者頭部固定Leksell立體定向框架(Elekta AB)，其x軸平行于估計(jì)的視路位置。通常，這可以在局部麻醉下進(jìn)行，但如果疼痛太嚴(yán)重，可能需要更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和/或鎮(zhèn)靜；如果患者在SRS治療前成像和/或接受SRS治療過程中不能忍受長時(shí)間的仰臥位，也應(yīng)考慮采取上述處理。

接著，在立體定向條件下獲得以鞍區(qū)為焦點(diǎn)的平掃圖像:軸位腦和“骨窗”計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)(層厚1.0 mm)，軸位T1加權(quán)磁共振成像(MRI)(層厚1.0 mm)，冠狀位T2加權(quán)MRI(層厚2.0 mm)，軸向薄層(層厚0.5 mm)三維(3D)重T2加權(quán)MRI(如穩(wěn)態(tài)構(gòu)成干擾序列(CISS)圖像)。使用內(nèi)部聯(lián)網(wǎng)，所有圖像導(dǎo)入Leksell GammaPlan (LGP) (Elekta AB)，共配準(zhǔn)和融合。在制定治療計(jì)劃和放射劑量測定前，勾畫視神經(jīng)前路和視神經(jīng)束、垂體腺、垂體柄至灰質(zhì)結(jié)節(jié)、腦干和頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)。

放射外科的靶區(qū)

在我們開始實(shí)踐垂體放射外科治療頑固性疼痛時(shí)，整個(gè)垂體被認(rèn)為是主要靶區(qū)。然而,當(dāng)我們獲得了更多的經(jīng)驗(yàn),靶區(qū)的中心移向垂體腺和垂體柄之間的連接（shifted to the junction between the pituitary gland and the pituitary stalk）,有意將超過一半的垂體腺和垂體柄的下部納入50%處方等劑量線區(qū)域(with intentional inclusion of more than half of the pituitary gland and the lower part of the pituitary stalk in the 50% prescription isodose area)。特別是，這種技術(shù)允能讓我們(至少部分)保護(hù)腺垂體免受高劑量照射。其他同行一般也使用類似的靶區(qū)治療，除非消融腺垂體以抑制激素是治療的目標(biāo)。在我們的實(shí)踐中，垂體放射外科通常使用一個(gè)單個(gè)8毫米等中心；也有報(bào)道為此目的使用兩個(gè)或三個(gè)等中心。

治療劑量

根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，在100%處方等劑量線照射靶區(qū)的最大輻射劑量從140 Gy到180 Gy不等，并且考慮到卒中后丘腦疼痛患者相對較長的預(yù)期壽命和相應(yīng)的與治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率延遲風(fēng)險(xiǎn)，略微降低最大輻射劑量。然而，目前我們認(rèn)為，對于非癌癥疼痛和癌癥疼痛的病例，最大劑量140 Gy和160 Gy是完全合適的。垂體放射外科也使用了類似的最大劑量。作為一個(gè)例外，Backlund等將200-250Gy應(yīng)用于垂體消融的目標(biāo)。

前視覺通路和其他關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的保護(hù)

大劑量照射垂體腺時(shí)，保護(hù)前視覺通路至關(guān)重要。在我們目前的實(shí)踐中，給予前視覺通路的最大劑量始終保持在10Gy以下;以前，劑量限值更低(8Gy)。這可以通過一些操作來實(shí)現(xiàn)。首先，可以將伽瑪角降低到75-85°，使等劑量線分布能夠平行于視神經(jīng)束和視束。第二，堵塞射線束（beam plugging）可以用來改變安全劑量的分布。第三，如果垂體柄太短，施加的等心位置可能會(huì)降低。在這種情況下，使用兩個(gè)4mm等中心或8和4mm的等中心進(jìn)行放射治療也可以促進(jìn)安全的治療計(jì)劃。值得注意的是，未受影響的SRS治療的前覺視路耐受性可能稍高一些，有限體積的照射劑量高達(dá)15Gy可能沒有任何負(fù)面后果，至少在短期和中期隨訪中是如此(the unaffected anterior optic pathways’ tolerance of SRS may be a bit higher, and irradiation of their limited volume with a dose of up to 15 Gy may be free of any negative consequences, at least during short- and medium-term follow-up)。此外，我們將腦干的最大劑量限制在14Gy，并盡量減少對海綿竇內(nèi)顱神經(jīng)和頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）的照射，以避免其受到輻射損傷。在放射外科治療開始前，在LGP內(nèi)在所有關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的3D重建圖像上確定劑量分布區(qū)域。

臨床結(jié)果

迄今發(fā)表的只有六個(gè)無對照的研究系列涉及少量的病人(7 - 27例)以及兩個(gè)病例報(bào)告臨床應(yīng)用垂體放射外科，也就是伽瑪?shù)斗派渫饪?，治療頑固性疼痛，(表1)。此外,根據(jù)與Chung Ping Yu 博士的個(gè)人通信(2020年),垂體放射外科治療癌痛的臨床療效和安全性在（中國香港特別行政區(qū)）Canossa醫(yī)院伽瑪?shù)吨行牡玫匠掷m(xù)應(yīng)用。

表1。報(bào)告的通過伽瑪?shù)?/span>垂體放射外科治療頑固性疼痛綜合征的結(jié)果。

1968 - 1972年，Backlund等對8例絕經(jīng)后(年齡50 - 76歲)晚期乳腺癌和骨轉(zhuǎn)移的婦女進(jìn)行垂體放射外科治療。大多數(shù)患者在對原發(fā)癌癥治療和出現(xiàn)第一個(gè)轉(zhuǎn)移病灶之間有足夠長的無病間歇期（free interval）。4例患者分別在SRS治療后3周、和1、3、8個(gè)月死亡;其余患者隨訪4至9個(gè)月。在后一組患者中，發(fā)現(xiàn)有值得考慮的疼痛緩解和幸福感增加。

1998年，Liscák和Vladyka發(fā)表了一篇病例報(bào)告，強(qiáng)調(diào)了一例57歲女性因乳腺腺癌骨轉(zhuǎn)移而接受垂體放射外科治療的結(jié)果。SRS治療前8年，患者接受了原發(fā)癌癥手術(shù)，但隨后診斷為多發(fā)性肝臟的轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，并接受了化療。特別是，由于頸2（C2）椎體的轉(zhuǎn)移性病變，她遭受了嚴(yán)重的顱頸疼痛。垂體放射外科治療后2周內(nèi)癥狀改善，疼痛完全緩解，持續(xù)24個(gè)月，之后病情明顯惡化?；颊哂?/span>SRS治療后26個(gè)月死亡。

2002年 ，開始一項(xiàng)多中心前瞻性方案指導(dǎo)評估垂體放射外科治療癌痛。合格標(biāo)準(zhǔn)包括作為疼痛原因的骨轉(zhuǎn)移、KPS評分>40、既往疼痛管理無效、嗎啡疼痛控制良好、過去未接受過SRS、FRT或WBRT進(jìn)行顱腦照射。該研究納入9例患者，分別在東京女子醫(yī)科大學(xué)(2例)、香港Canossa醫(yī)院(2例)和布拉格Na Homolce醫(yī)院(5例)接受治療。所有個(gè)體患者，在垂體放射外科治療后的幾天內(nèi)，在沒有藥物的情況下，疼痛完全緩解。這種治療效果在激素依賴性癌癥和其他癌癥之間沒有差異，并且在其余患者的生命(范圍1-24個(gè)月)中持續(xù)維持。

從2002年到2004年,我們的團(tuán)隊(duì)對10例來自乳腺癌骨轉(zhuǎn)移(2例)、前列腺癌(2例),結(jié)腸癌(2例),食道癌(2例),肺癌(1例)和未知原發(fā)癌癥(1例)的患者(平均年齡58.4歲)執(zhí)行垂體放射外科治療。所有患者在治療后幾天內(nèi)都觀察到明顯的疼痛減輕。對所有患者都在SRS治療后進(jìn)行隨訪，直至死亡。其中8例患者(有或沒有繼續(xù)使用嗎啡下)間或疼痛完全緩解，2例患者疼痛明顯減輕。激素依賴性(乳腺癌和前列腺癌)癌癥和其他癌癥之間的治療效果沒有差異，這些效果在所有患者的余生(范圍為1-6個(gè)月)中持續(xù)。

Kwon 等在2003 - 2004年對7例不同癌癥(肺癌、結(jié)腸癌、胃癌和高級別腦膜瘤)轉(zhuǎn)移到不同器官引起疼痛的患者(平均年齡53.9歲)進(jìn)行了垂體放射外科治療的前瞻性評估。SRS治療前癥狀平均持續(xù)時(shí)間為9.9個(gè)月(范圍2-42個(gè)月)，嗎啡治療效果不滿意。患者治療前的疼痛強(qiáng)度對應(yīng)視覺模擬評分(VAS)為8分-10分(總分10分)。在SRS后的幾天內(nèi)(平均4.1天)，所有患者的疼痛顯著減輕(50%，使用VAS量化)。治療后隨訪時(shí)間從1個(gè)月到13個(gè)月不等(中位數(shù)為1.5個(gè)月)。在(4例患者發(fā)生)死亡或最后一次臨床評估時(shí)，5例患者(71%)(繼續(xù)使用阿片類或非阿片類鎮(zhèn)痛藥)，疼痛緩解得到了保留。平均而言，止痛劑的劑量減少了19.1%。2例患者疼痛復(fù)發(fā)(1個(gè)月和6個(gè)月)，但疼痛程度較SRS治療前減輕。6例(86%)患者對治療效果非常滿意。

在2002年至2006年間，我們應(yīng)用垂體放射外科治療了27例丘腦疼痛患者，其中24例(平均年齡64.7歲)作詳細(xì)分析。他們的癥狀丘腦出血(17例)、丘腦梗死(6例)和有效的SRS治療丘腦淋巴瘤(1例)之后出現(xiàn)在。疼痛對各種應(yīng)用治療方法都有抵抗性，從疼痛發(fā)作到垂體放射外科治療的平均持續(xù)時(shí)間為91.2個(gè)月。24例患者中有17例(71%)的患者在照射后48小時(shí)內(nèi)疼痛開始減輕。5例患者治療效果持續(xù)3個(gè)月，5例患者治療效果持續(xù)6個(gè)月。在最后一次隨訪時(shí)(平均35個(gè)月，范圍12 - 48個(gè)月)，5例患者(21%)發(fā)現(xiàn)疼痛減輕。此外，垂體放射外科治療后疼痛減輕的附帶結(jié)果是，10例(42%)患者的運(yùn)動(dòng)功能有顯著改善。在任何情況下，垂體放射外科對預(yù)先存在的麻木沒有效果。

2016年至2018年期間，Lovo等對11例因轉(zhuǎn)移到不同器官、腹膜癌或累及臂叢神經(jīng)引起阿片類難治性疼痛的晚期癌癥患者進(jìn)行了垂體放射外科治療的前瞻性評估。在總隊(duì)列中，有10例患者(中位年齡64歲)符合隨訪檢查的條件。其中7例患有骨轉(zhuǎn)移，其他人患有神經(jīng)性或內(nèi)臟疼痛，治療前疼痛強(qiáng)度的VAS評分為7分-10分(總分10分)。8例患者在SRS后2-5天(平均2.8天)內(nèi)疼痛顯著減輕(50%，使用VAS量化)。在SRS治療后的第一周和1個(gè)月，分別有4例和2例應(yīng)答者將治療結(jié)果歸類為優(yōu)(有輕微或無疼痛)，3例和6例應(yīng)答者將治療結(jié)果歸類為好(有藥物能充分控制疼痛)。在同一時(shí)間點(diǎn)，分別有8例和6例至少減少25%的鎮(zhèn)痛藥劑量。治療后，對所有患者進(jìn)行隨訪(中位3.9個(gè)月，范圍為1-12個(gè)月)。在他們死亡的時(shí)候，3例患者沒有疼痛，2例患者只有在生命結(jié)束的時(shí)候才出現(xiàn)疼痛。1例患者有長期鎮(zhèn)痛效果(約1年)。然而，2例患者均有神經(jīng)性和/或內(nèi)臟疼痛，對垂體照射無反應(yīng)。在2020年發(fā)表的最新病例報(bào)告中，Golanov等描述了他們對一名77歲女性進(jìn)行垂體放射治療的經(jīng)驗(yàn)，該女性因胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生肝和肺轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為內(nèi)臟疼痛，嚴(yán)重影響了她的生活質(zhì)量(QOL)。對阿片類藥物(嗎啡和曲馬多)的反應(yīng)有限，給藥時(shí)有副作用。SRS治療后1天疼痛明顯減輕；鎮(zhèn)痛效果于治療后第5天達(dá)到最大，持續(xù)至1個(gè)月后患者死亡。治療能減少止痛藥劑量，并伴隨生活質(zhì)量永久和顯著改善。

根據(jù)上述文獻(xiàn)，在66例接受評估的患者中，有57例(86%)垂體放射外科治療后至少有暫時(shí)的疼痛緩解。治療的止痛效果在骨轉(zhuǎn)移性中最為常見和持久，但并不局限于這種病理狀況或激素依賴性癌癥的患者。

副作用和并發(fā)癥

根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)或其他研究，垂體放射外科沒有伴隨任何早期副作用或并發(fā)癥。

我們的10例接受癌癥疼痛治療的患者中沒有一例在高劑量照射垂體和垂體柄后顯示垂體功能減退。甚至在24例接受非惡性丘腦疼痛治療并在垂體放射外科治療后至少隨訪12個(gè)月的患者中，只有8例(33%)出現(xiàn)激素變化，從SRS到他們發(fā)生垂體功能減退的中位時(shí)間間隔為6個(gè)月(平均9個(gè)月)。在所有這些患者中，三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)水平下降，而促甲狀腺激素(TSH)水平正常(7例)或TSH水平下降(1例)。這是5例患者的孤立異常，而其他3例患者的促性腺激素水平額外下降，其中1例還顯示高泌乳素血癥和生長激素(GH)缺乏。3例患者需要甲狀腺功能減退的激素替代治療。Liscák和Vladyka報(bào)告患者在垂體放射外科治療后的長期隨訪中出現(xiàn)血清皮質(zhì)醇水平下降，這需要?dú)浠傻乃杉に靥娲委?。最后?/span>Kwon等人在他們的研究中發(fā)現(xiàn)，在SRS治療后1個(gè)月內(nèi)，有1例(14%)患者出現(xiàn)了先前存在的垂體功能低下加重。

總的來說，我們組34例患者中有2例(6%)在接受垂體放射外科治療后隨訪，在治療后6個(gè)月出現(xiàn)一過性尿崩癥，其中1例伴有一過性低鈉血癥。這兩例患者均接受卒中后丘腦疼痛治療。Backlund等也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)患者治療后出現(xiàn)尿崩癥。Kwon等人的研究表明，在7例患者中有1例(14%)在SRS治療后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了已存在的尿崩癥加重。

在我們的隊(duì)列或其他報(bào)道的系列中沒有觀察到任何患者的視力下降。

最后，1例因卒中后丘腦疼痛接受治療并在垂體放射外科治療后疼痛明顯減輕，患者出現(xiàn)了明顯的麻木加重，這對他的生活質(zhì)量產(chǎn)生了負(fù)面影響。這是我們經(jīng)歷過的唯一一例神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

總的來說，盡管需要考慮垂體放射外科治療后與治療相關(guān)的副作用和并發(fā)癥的可能性，但其發(fā)生率和臨床意義明顯低于以往報(bào)道的手術(shù)或化學(xué)垂體切除術(shù)后的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

垂體放射外科治療后的組織病理學(xué)改變

關(guān)于垂體放射外科治療后靶區(qū)結(jié)構(gòu)的組織病理學(xué)改變的信息有限。

在Backlund等人報(bào)道的研究系列中，對3名治療后18個(gè)月死亡的患者進(jìn)行了尸檢。所證實(shí)的結(jié)果相當(dāng)一致。垂體連續(xù)切片顯示靶區(qū)垂體腺有明顯的輻射損傷，主要局限在70 - 80%等劑量區(qū)(即照射劑量為185± 15 Gy)。這個(gè)區(qū)域被正常的腺組織包圍著。另1例患者于放療后3周死亡，未見肉眼病變，但腺垂體內(nèi)散在核固縮和其他核改變。只有1例患者對靶區(qū)組織進(jìn)行了詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)放射誘導(dǎo)的病變內(nèi)存在完整的纖絲間質(zhì)和偶爾的出血，邊緣有充血的血管。在鄰近保留的腺組織內(nèi)，少數(shù)細(xì)胞變性，核固縮，而外周區(qū)組織纖維化，實(shí)質(zhì)減少。存活的腺組織有輕微炎癥反應(yīng)，無實(shí)質(zhì)再生跡象。在靶區(qū)附近沒有觀察到顯微變化;蝶鞍骨、視神經(jīng)通路和下丘腦顯示完全正常。

Utsuki等人報(bào)道了一例62歲的患者在東京女子醫(yī)科大學(xué)接受垂體放射外科(最大劑量180 Gy)治療丘腦疼痛，這是在對丘腦淋巴瘤進(jìn)行有效SRS治療后發(fā)生的。治療結(jié)果完全緩解了疼痛，能使阿片類藥物劑量減少，但患者6個(gè)月后死于腫瘤復(fù)發(fā)。尸檢顯示在垂體腺與垂體柄連接處附近有大量輻射引起的垂體壞死，但垂體柄幾乎沒有受到影響。同時(shí)，大約一半的腺垂體被保留。前視覺通路和下丘腦均無變化。

剩余問題和未來研究

由于迄今為止報(bào)道的所有垂體放射外科研究都是基于對有限數(shù)目的入組患者的評估，這些患者沒有與任何對照組直接比較，而且經(jīng)常沒有進(jìn)行系統(tǒng)和客觀的隨訪評估，這種治療方式對頑固性疼痛的療效和安全性、與良好結(jié)局相關(guān)的因素、療效機(jī)制以及垂體腺和垂體柄的動(dòng)態(tài)成像和組織病理學(xué)改變肯定需要進(jìn)一步的研究。為了澄清這些問題，一項(xiàng)非盲多中心前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)(clinicaltrials.gov標(biāo)識號NCT02637479)于2015年底在法國啟動(dòng)?；加卸喟l(fā)性骨轉(zhuǎn)移、伴有阿片類難治性傷害性疼痛（opioid-refractory nociceptive）或混合性癌癥疼痛、KPS評分>40的患者被認(rèn)為符合入組條件。實(shí)驗(yàn)組通過Leksell伽瑪?shù)?160 Gy照射垂體腺)接受垂體放射外科，并根據(jù)現(xiàn)有指南提供疼痛管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療。而隨機(jī)分配的對照組只接受標(biāo)準(zhǔn)的疼痛管理治療?？v向臨床評估方案為在從基線到治療后的第六個(gè)月的十個(gè)預(yù)定義的時(shí)間點(diǎn)上。主要終點(diǎn)是垂體放射外科的鎮(zhèn)痛效果，在治療后第4天評估，研究人員期望在70 - 90%的患者中實(shí)現(xiàn)臨床改善(數(shù)字疼痛強(qiáng)度量表得分<4 / 10)。次要目標(biāo)包括對治療安全性的評估，特別是眼科和內(nèi)分泌耐受性、神經(jīng)癥狀、疼痛復(fù)發(fā)、止痛藥物花費(fèi)、生活質(zhì)量（QoL）和患者滿意度。此外，我們將在照射前和照射后第4天通過¹⁸F(氟） -氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(PET)對代謝消耗和連通性（metabolic consumption and connectivity）進(jìn)行比較，分析垂體放射外科鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制。在治療3個(gè)月后，通過增強(qiáng)MRI評估垂體的結(jié)構(gòu)變化。目前，這項(xiàng)試驗(yàn)正在進(jìn)行中并在招募患者，熱切期待其結(jié)果。

有一種可能性是，垂體放射外科的止痛效果在激素依賴性癌癥(如乳腺癌和前列腺癌)轉(zhuǎn)移的情況下更為明顯;因此，在數(shù)據(jù)分析和/或選擇更同質(zhì)的臨床研究患者隊(duì)列時(shí)，最好考慮腫瘤組織學(xué)。此外，也有可能重新檢查垂體激素分泌的相關(guān)抑制是否影響這類腫瘤的生長潛力和擴(kuò)散，這在過去已被廣泛討論過。由于治療原發(fā)癌癥與發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間有較長的時(shí)間間隔的，腫瘤最初對內(nèi)分泌治療有應(yīng)答反應(yīng)的,以及阿片類止痛藥給藥后出現(xiàn)積極作用的，患者，接受垂體切除術(shù)的療效更為明顯，從而可以合理的評估這些因素是否可以用來選擇合適的候選者接受這種治療。

尤其值得注意的是對可用于治療頑固性疼痛的另外的（alternative）SRS靶區(qū)的垂體放射外科的比較，例如放射外科扣帶回毀損術(shù)、中腦毀損術(shù)或丘腦毀損術(shù)。這個(gè)問題在Roberts和Pouratian所作的系統(tǒng)綜述中得到了部分解決，他們分析了涉及的有113例患者的6項(xiàng)相關(guān)研究，考慮了SRS靶區(qū)(垂體vs丘腦)和疼痛病因(癌癥vs非癌癥疼痛)。在照射后的數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)，顯著的疼痛緩解率至少為56%(可能高達(dá)73%)。然而，在最初的治療效果后，60%的患者(32%的患者在接受垂體放射外科治療后，所有患者都有非癌癥疼痛)出現(xiàn)了疼痛的復(fù)發(fā)，并且在最后一次隨訪或死亡時(shí)，顯著的疼痛緩解率下降到35%?？偟膩碚f，至少有33%的癌癥疼痛患者表現(xiàn)出持續(xù)的癥狀改善，在這個(gè)亞組中，垂體放射外科的療效被發(fā)現(xiàn)是優(yōu)越的，成功率為87%。另一方面，39%的非癌癥疼痛患者表現(xiàn)出持久的緩解，在這些患者中，放射外科丘腦毀損術(shù)被認(rèn)為更為有效，成功率為65%。至少23%的患者(40%發(fā)生在垂體放射外科治療后，9%發(fā)生在丘腦放射外科治療后)出現(xiàn)放射副反應(yīng)，主要與激素缺乏有關(guān)。同樣重要的可能是對垂體放射手術(shù)與非破壞性和破壞性神經(jīng)外科手術(shù)用于治療頑固性疼痛的臨床療效和安全性進(jìn)行比較評價(jià)，這類臨床研究肯定是有必要的。

同樣值得重新考慮的是，具有高精確性和良好安全性特點(diǎn)的現(xiàn)代垂體放射外科是否能夠在改變進(jìn)展性糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床過程中發(fā)揮任何作用，而這在歷史上被認(rèn)為是手術(shù)和非手術(shù)性垂體切除術(shù)的潛在指征。盡管隨著時(shí)間的推移，這種治療已經(jīng)被完全放棄。

高劑量照射對下丘腦-垂體軸的影響

垂體放射外科鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制也應(yīng)詳細(xì)研究，為此，系統(tǒng)的縱向功能和代謝神經(jīng)影像學(xué)評估可能有效地提供新的見解。例如，在我們的骨轉(zhuǎn)移患者研究系列中，質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)研究表明，在高劑量照射垂體腺和垂體柄后24小時(shí)內(nèi)，局部N -乙酰天冬氨酸水平顯著增加，說明這種治療可能導(dǎo)致對下丘腦和丘腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活躍性的調(diào)節(jié)。在實(shí)現(xiàn)垂體放射外科鎮(zhèn)痛作用中可能涉及痛敏肽/孤啡肽 FQ-痛敏肽多肽（nociceptin/orphanin FQ-nociceptin peptide） (N/OFQ-NOP)受體系統(tǒng)是未來研究工作的另一個(gè)吸引人的話題。

關(guān)于垂體放射外科最有令人著迷（the most intriguing facts）的事實(shí)之一是，根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，對完整的垂體腺和垂體柄進(jìn)行高劑量照射后，內(nèi)分泌異常的風(fēng)險(xiǎn)與較低劑量的SRS治療鞍區(qū)腫瘤后的相當(dāng)。這可以用幾種方式來解釋。首先,輻射對下丘腦-垂體軸的影響不僅可能取決于劑量和靶體積，也可能與患者的年齡(已經(jīng)宣布年紀(jì)較輕和年紀(jì)較大者更為敏感)有關(guān)聯(lián)， 且腫塊病變或既往外科手術(shù)使局部神經(jīng)元的完整性受損。值得注意的是，在Backlund等人報(bào)道的經(jīng)驗(yàn)中，盡管以200 - 250 Gy的劑量照射完整的腺垂體，但并沒有達(dá)到預(yù)期的抑制垂體激素分泌的效果(沒有達(dá)到這一治療目標(biāo)令作者非常失望的！)；因此，目前使用的輻射劑量140 - 160Gy可能根本不足以造成正常垂體的消融。另一方面，Kwon等人的經(jīng)驗(yàn)表明，預(yù)先存在垂體功能低下的患者在垂體放射手術(shù)后可能有較高的垂體功能低下加重的風(fēng)險(xiǎn)。其次，靶區(qū)外輻射劑量的急劇下降可能帶來相鄰正常腺體組織的保存，這可能足以促進(jìn)激素分泌。第三,有證據(jù)表明,輻射誘導(dǎo)損傷的主要位置在下丘腦一垂體軸，而不是腺垂體本身,但下丘腦和垂體柄,更對輻射敏感的結(jié)構(gòu),其功能障礙可以顯著影響治療后垂體功能減退的進(jìn)展。然而，這并不能完全解釋垂體放射外科的問題:在這類病例中，精心的治療計(jì)劃可以避免下丘腦損傷(從而降低相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn))，目前認(rèn)為高劑量照射區(qū)域內(nèi)包含垂體柄下部是治療成功的重要前提。第四，對下丘腦-垂體軸附近進(jìn)行SRS或FRT治療后發(fā)生垂體功能低下的風(fēng)險(xiǎn)明顯是時(shí)間依賴性的；因此，接受垂體放射外科的患者，特別是癌癥疼痛患者，可能只是壽命太短，無法顯示內(nèi)分泌異常。與此同時(shí)，令人有些驚訝的是，在我們的系列研究中，甲狀腺功能減退是垂體放射外科治療后最常見的內(nèi)分泌異常，因?yàn)橄虑鹉X-垂體-甲狀腺軸通常被認(rèn)為相對抵抗輻射損傷。無論如何，對垂體腺和垂體柄的高劑量照射后激素變化的動(dòng)力學(xué)及其與此過程的鎮(zhèn)痛作用的可能相互作用的進(jìn)一步研究顯然是必要的。

另一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)是，在垂體放射外科后的一系列MRI上，垂體腺和垂體柄沒有結(jié)構(gòu)變化，而在極少數(shù)進(jìn)行尸檢的患者中，垂體腺和垂體柄的組織病理學(xué)鑒定存在差異。應(yīng)該進(jìn)行更多的系統(tǒng)研究，采用先進(jìn)的成像方法和對靶區(qū)解剖結(jié)構(gòu)的體積評估，以明確放射誘發(fā)病變的時(shí)間進(jìn)程。

最后，從臨床療效和并發(fā)癥的角度，比較可用于治療頑固性疼痛患者的垂體放射外科的各種SRS治療模式，可能具有實(shí)際意義。事實(shí)上，這種治療可以很容易地利用直線加速器(LINAC)，射波刀(Accuray;Sunnyvale, CA, USA)，或其他放射外科設(shè)備。我們小組目前正在評估重粒子(碳離子)照射垂體腺的可能應(yīng)用，因?yàn)樗赡軜O大地增加照射到靶區(qū)的輻射能量。無論這個(gè)或其他一些放射和放射生物學(xué)參數(shù)(例如，劑量率或生物有效劑量)是否會(huì)特別提高垂體放射外科的療效，其鎮(zhèn)痛作用的持久性及其對相關(guān)不良反應(yīng)和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的影響尚有待進(jìn)一步研究。

結(jié)論

垂體放射外科在治療由播散性癌癥(特別是骨轉(zhuǎn)移)和丘腦卒中引起的頑固性疼痛綜合征方面顯示了非常有希望的結(jié)果。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，該手術(shù)的鎮(zhèn)痛效果與手術(shù)和化學(xué)垂體切除術(shù)相當(dāng)，但在短期和中期的隨訪中，只觀察到少數(shù)相關(guān)的副作用和并發(fā)癥。然而，迄今為止報(bào)道的低質(zhì)量研究僅提供了此類治療有效性的IV級證據(jù)，并沒有支持任何有意義的臨床建議。因此，對這種SRS技術(shù)進(jìn)行更詳細(xì)的評價(jià)，最好以多中心和前瞻性的方式進(jìn)行，是絕對必要的。同樣重要的是闡明垂體切除術(shù)的鎮(zhèn)痛作用和了解其詳細(xì)機(jī)制，特別是關(guān)于垂體腺和垂體柄的高劑量照射。希望，額外的臨床和基礎(chǔ)研究將促進(jìn)垂體放射外科的進(jìn)一步發(fā)展，并擴(kuò)大其臨床作用。