|
外泌體是調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞間信息的載體，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)RNA和蛋白質(zhì)等多種機(jī)制在腫瘤耐藥中發(fā)揮重要作用。然而，外泌體對(duì)三陰性乳腺癌(TNBC) 的吉西他濱耐藥性的影響尚不清楚。來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春課題組的研究人員發(fā)現(xiàn)，吉西他濱耐藥細(xì)胞的外泌體促進(jìn)敏感細(xì)胞的吉西他濱耐藥性，其機(jī)制是由外泌體ANXA6蛋白對(duì)EGFR的調(diào)控實(shí)現(xiàn)的。該研究發(fā)表于Cell Death & Disease雜志上。
乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC），是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康。由于缺乏相關(guān)受體，TNBC患者不能接受內(nèi)分泌治療或抗HER-2的靶向治療。一些提高患者生存率的新療法已經(jīng)在開(kāi)發(fā)中，例如 PARP 抑制劑和免疫療法，而傳統(tǒng)化療仍然是轉(zhuǎn)移性 TNBC 的主要系統(tǒng)治療方法。蒽環(huán)類(lèi)藥物和紫杉烷類(lèi)藥物是乳腺癌治療的主要藥物，已用于輔助和新輔助治療。在發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后，單用吉西他濱或以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物治療的 TNBC 患者的首選治療方案之一。然而，腫瘤細(xì)胞耐藥性限制這些藥物的使用。據(jù)報(bào)道，轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者的原發(fā)性吉西他濱耐藥率達(dá)到 22-25%。即使最初有治療反應(yīng)的患者最終也會(huì)發(fā)展為進(jìn)行性疾病并獲得繼發(fā)性耐藥性。因此，了解吉西他濱耐藥的機(jī)制和識(shí)別新的生物標(biāo)志物仍然重中之重。外泌體是由各種活細(xì)胞釋放的納米級(jí)膜結(jié)合囊泡。最近的研究提出了一種假設(shè)，癌癥外泌體介導(dǎo)耐藥性并在多種癌癥的進(jìn)展中起決定性作用。原發(fā)性耐藥腫瘤釋放外泌體，可以調(diào)節(jié)遠(yuǎn)處腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)功能并增強(qiáng)其化學(xué)耐藥性。盡管我們?cè)絹?lái)越了解癌癥外泌體和化療抗性的重要性和復(fù)雜性，但其調(diào)控機(jī)制仍不清楚。膜聯(lián)蛋白A6 (ANXA6) 屬于高度保守的膜聯(lián)蛋白家族，這種蛋白質(zhì)可以以鈣依賴(lài)性方式與酸性磷脂結(jié)合。ANXA6 控制膜運(yùn)輸和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，以動(dòng)態(tài)、可逆和受調(diào)控的方式與細(xì)胞膜相互作用。先前的研究報(bào)道了ANXA6參與了乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和侵襲的正負(fù)調(diào)節(jié)。膜聯(lián)蛋白家族與各種癌癥的耐藥性相關(guān)，例如胰腺癌和卵巢癌。據(jù)報(bào)道，ANXA1 與雌激素受體陽(yáng)性復(fù)發(fā)性乳腺癌中的他莫昔芬耐藥和 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌的曲妥珠單抗耐藥相關(guān)。然而，沒(méi)有報(bào)道研究關(guān)注外泌體膜聯(lián)蛋白表達(dá)與耐藥性之間的關(guān)系。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，源自吉西他濱耐藥細(xì)胞的外泌體可以介導(dǎo)敏感細(xì)胞中的吉西他濱耐藥性，而且患者血清中的外泌體蛋白水平可作為治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。結(jié)果表明，來(lái)自耐藥腫瘤細(xì)胞的外泌體提高了細(xì)胞活力和集落形成能力，并抑制了敏感癌細(xì)胞的凋亡。該機(jī)制認(rèn)為，外泌體ANXA6從耐藥腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到敏感腫瘤細(xì)胞。等質(zhì)量肽段標(biāo)記的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜和蛋白質(zhì)印跡表明，ANXA6在耐藥腫瘤細(xì)胞及其衍生的外泌體中上調(diào)。當(dāng)ANXA6穩(wěn)定過(guò)表達(dá)時(shí)，敏感腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出耐藥性，細(xì)胞活力和集落形成增加，細(xì)胞凋亡減少。相反，敲低ANXA6恢復(fù)細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性。免疫共沉淀表達(dá)和GST pulldown 試驗(yàn)表明外泌體 ANXA6和EGFR可以相互作用，外泌體ANXA6介導(dǎo)EGFR泛素化抑制和下調(diào)。拉帕替尼逆轉(zhuǎn)了外泌體ANXA6誘導(dǎo)的吉西他濱耐藥性。此外，ANXA6 和EGFR蛋白表達(dá)在 TNBC 組織中相關(guān)，當(dāng)接受吉西他濱的一線化療時(shí)，高度敏感的TNBC患者的基線外泌體ANXA6水平低于耐藥TNBC患者?？傊?，耐藥腫瘤細(xì)胞衍生的外泌體通過(guò)外泌體ANXA6誘導(dǎo)吉西他濱耐藥，抑制EGFR泛素化和降解。TNBC 患者血清中的外泌體 ANXA6 水平可能預(yù)示著對(duì)基于吉西他濱的化療反應(yīng)。 參考文獻(xiàn)：Exosomal annexin A6 induces gemcitabine resistance by inhibiting ubiquitination and degradation of EGFR in triple-negative breast cancer. CellDeath Dis. 2021 Jul 8;12(7):684.
|
