近十多年來，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，非酒精性脂肪肝病（MAFLD，原稱NAFLD）已成為一種日益嚴重的流行病，在肥胖人群中高達90%的人患有MAFLD，在2型糖尿病患者中這一比例為60%，還有20%的體重正常者也會受到NAFLD的影響?？偟膩碚f，全球每4個人中就有1人患有MAFLD。

MAFLD是以肝臟脂質(zhì)蓄積為特點，并伴有炎癥和胰島素抵抗，大量被診斷為MAFLD的患者進一步將發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在嚴重的情況下，NASH還將發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，甚至是肝細胞癌，最終導致患者死亡。近幾年，肝癌死亡率持續(xù)攀升，在2020年全球癌癥發(fā)病率中排名第六，在癌癥死亡人數(shù)排行中排名第三。要避免發(fā)展為重癥，首先要避免脂肪肝進一步惡化導致肝脂肪變性。健康飲食和運動都是有效的方法。

肝脂肪變性、炎癥和肝細胞腫脹程度越高，脂肪肝的嚴重程度越高，這反過來又與進行性肝纖維化密切相關(guān)。肝纖維化是肝相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要預測因子。然而，從相對良性的脂肪肝狀態(tài)發(fā)展為晚期非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纖維化的機制研究人員還尚未完全理解。然而，只有了解這種疾病威脅生命的機制，才是尋求治療方法和預防措施的關(guān)鍵。

近日，發(fā)表在《Cell Metabolism》（IF=27.3）上的一項研究中，來自德國環(huán)境健康研究中心領(lǐng)導的研究團隊揭示了非酒精性脂肪性肝炎的細胞機制，并為開發(fā)有效療法提供了新的潛在靶點。

在健康的肝臟中，肝細胞約占所有細胞的70%；肝星狀細胞（HSC）、肝巨噬細胞（LM）和肝內(nèi)皮細胞（LEC）構(gòu)成了其余細胞。除了負責大部分的肝臟代謝功能，肝細胞還分泌廣泛的信號分子，即參與系統(tǒng)代謝調(diào)節(jié)的肝細胞因子。

在NASH的進展過程中，應激和死亡的肝細胞主要通過釋放促纖維化介質(zhì)，如骨橋蛋白（OPN）和hedgehog配體，或通過釋放促纖維化損傷相關(guān)分子模式（DAMP）促進巨噬細胞的募集并激活HSC。然而，研究人員尚未了解肝細胞因子的特性在NASH晚期階段是如何改變的。

在這項研究中，研究人員通過利用比較基因組學分析了對照組和飲食誘導的輕度/晚期NASH小鼠模型中控制肝細胞的發(fā)育和特性。

他們發(fā)現(xiàn)，在NASH進展過程中，肝細胞基因組和轉(zhuǎn)錄環(huán)境的全面改變，導致了肝細胞特性的喪失。肝細胞重編程受到纖維化激活轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的緊密協(xié)同控制，如轉(zhuǎn)錄因子Elf-3（ELF3）和鋅指蛋白GLIS2（GLIS2）。ELF3和GLIS2控制肝細胞中NASH激活的基因程序，指導了NASH進展過程中肝細胞和非實質(zhì)細胞之間的相互“串擾”，從而調(diào)節(jié)疾病進展。

總之，這項研究揭示出一個纖維化激活的肝細胞轉(zhuǎn)錄因子 (TF) 網(wǎng)絡(luò)，它通過控制影響肝星狀細胞中疾病激活的基因程序來協(xié)同控制NASH進展。該研究強調(diào)了肝細胞轉(zhuǎn)錄因子中樞不僅是肝細胞功能障礙的重要決定因素，也是NASH進展過程中的重要決定因素。研究人員推測，在NASH激活的肝細胞中特異性地靶向這種調(diào)節(jié)中樞，從而干擾決定NASH進展的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，可以為治療NASH的更有效的藥物設(shè)計鋪平道路。