我們都知道衰老的標(biāo)志之一是我們的DNA損傷以后修復(fù)能力下降，導(dǎo)致受損傷的DNA在細(xì)胞里堆積了。其中有一個(gè)非常重要的基因，叫Ercc1，這個(gè)基因的主要作用是剪切和修復(fù)受損傷的蛋白，當(dāng)我們敲除了Ercc1基因，那DNA的剪切和修復(fù)功能就喪失了。而此時(shí)大量的垃圾堆積，包括DNA氧化應(yīng)激的損害持續(xù)進(jìn)展，就走向了衰老。

科學(xué)家們做了一個(gè)有意思的研究，他們把小鼠造血干細(xì)胞的Ercc1基因敲除，敲除以后導(dǎo)致一個(gè)什么后果呢？導(dǎo)致和免疫系統(tǒng)相關(guān)的以及和血液系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞都出現(xiàn)了衰老。本來(lái)這些小鼠的正常壽命是兩年多，但是基因缺陷的小鼠在5~6個(gè)月的時(shí)候就出現(xiàn)了快速的衰老，它們的壽命縮短了。同時(shí)，讓科學(xué)家非常吃驚的是，除了造血干細(xì)胞產(chǎn)生的一系列免疫細(xì)胞衰老，還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)意外的現(xiàn)象，就是非造血干細(xì)胞支撐的這些器官，比如說(shuō)肝臟、胰腺、小腸等，同樣也出現(xiàn)了衰老和損害。

科學(xué)家進(jìn)一步證明，把這些早衰的小鼠的脾細(xì)胞輸入到年輕的正常小鼠身上，結(jié)果誘導(dǎo)出來(lái)了，不單單是血液系統(tǒng)的衰老，同時(shí)其他器官也出現(xiàn)了衰老和損壞。那如果把2~3個(gè)月齡的小鼠的脾細(xì)胞，也就是造血干細(xì)胞的一部分，輸入到這些有基因損傷以及已經(jīng)衰老的小鼠身上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)衰老的現(xiàn)象部分逆轉(zhuǎn)了。所以，我們可以看到其中的因果關(guān)系，就是早衰小鼠脾細(xì)胞首先造成了免疫系統(tǒng)衰老，而免疫系統(tǒng)衰老直接導(dǎo)致其他多個(gè)器官也走向了衰老，而且早衰的同時(shí)出現(xiàn)了損害。那如果把正常小鼠年輕的細(xì)胞輸入到有衰老基因的小鼠身上呢？結(jié)果衰老減緩了。所以就得出這樣一個(gè)結(jié)論：免疫系統(tǒng)不是只有抵抗外來(lái)侵略者和清除腫瘤的功能，這個(gè)系統(tǒng)如果出現(xiàn)了衰老和損害，它還可以直接導(dǎo)致全身其他器官出現(xiàn)一系列的衰老，實(shí)際上是一個(gè)多米諾骨牌現(xiàn)象。

當(dāng)然，這是在小鼠身上做的一個(gè)研究，我們不能簡(jiǎn)單地完全移植到人體身上。但是我們要知道的是小鼠和大鼠，它們和我們?nèi)祟?lèi)在一億多年前是共同的祖先，所以到了今天我們將近80%的基因序列是完全一樣的。所以，我們現(xiàn)在用很多小鼠和大鼠模型來(lái)做人體的一些前期研究，特別是免疫系統(tǒng)，是人類(lèi)進(jìn)化過(guò)程中最早成熟的一個(gè)系統(tǒng)，因?yàn)槿绻@個(gè)系統(tǒng)不成熟，或者不進(jìn)化到接近今天的狀態(tài)，那我們可能早就被微生物和大自然給滅絕了。

這是剛剛發(fā)表在《自然》雜志（Nature）上的一篇文章，題目是“衰老的免疫系統(tǒng)促使實(shí)體器官衰老”。

圖1 基因敲除鼠免疫細(xì)胞加速衰老

首先，如果把小鼠造血干細(xì)胞的Ercc1基因敲除以后（紅色），可以看到它可以導(dǎo)致什么現(xiàn)象呢？那就是基因組上面表現(xiàn)出應(yīng)激損害，同時(shí)還有氧化損害，相關(guān)標(biāo)記物都出現(xiàn)了（圖1a）。圖1b表現(xiàn)的是什么呢？表現(xiàn)的是當(dāng)這個(gè)基因被敲除以后，小鼠周?chē)械陌准?xì)胞數(shù)量與正常小鼠（藍(lán)色）來(lái)比較，它的數(shù)量大大下降了，血細(xì)胞數(shù)量也是下降的（圖1c）。

圖2 基因敲除小鼠的免疫細(xì)胞中衰老和炎癥標(biāo)記物均上升

免疫細(xì)胞變成什么樣的狀態(tài)呢？我們知道衰老細(xì)胞都有最重要的p16、p21等標(biāo)記物。從圖2中可以看到，基因敲除小鼠（紅色）和正常小鼠（藍(lán)色）來(lái)比較，正常小鼠的p16、p21等一系列因子在底線上是平的，如果敲掉了Ercc1基因以后，小鼠的B細(xì)胞、T細(xì)胞和脾細(xì)胞里面（圖2k），p16、p21等衰老因子的表達(dá)都是上升的，表達(dá)水平甚至超過(guò)2歲齡小鼠（黃色）。

圖3 衰老免疫系統(tǒng)導(dǎo)致非淋巴器官衰老

圖3中顯示，基因敲除小鼠的非淋巴器官，包括了腸道、主動(dòng)脈、胰腺、肝臟、腎臟、肺、皮膚、大腦、內(nèi)臟和內(nèi)臟脂肪等，它們的p16衰老因子的基因表達(dá)都是顯著增高的。這給我們一個(gè)什么啟示呢？敲除小鼠造血干細(xì)胞的Ercc1基因后，會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)衰老。同時(shí)，其他實(shí)體器官也出現(xiàn)了早衰，這是讓人非常吃驚的，也就是免疫系統(tǒng)的衰老加速了其他器官衰老。

圖3c表現(xiàn)的是肝臟病理切片，其中綠色染色代表p16衰老因子的基因表達(dá)，紅色是白蛋白，它代表?yè)p傷表現(xiàn)。

圖4 不同器官的損傷表現(xiàn)

圖4代表不同器官的損傷。圖4d、4e表示肝臟受損，圖4f表示腎臟受損，圖4g表示胰腺受損。

圖5 衰老脾細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)輸

為了證明這一因果關(guān)系，研究人員從基因敲除小鼠和2歲齡野生小鼠中取出脾細(xì)胞，然后輸入到3~4個(gè)月正常小鼠體內(nèi)，看看會(huì)發(fā)生什么。研究對(duì)p16進(jìn)行熒光染色標(biāo)記，如果小鼠表現(xiàn)出過(guò)高的衰老基因表達(dá)，就會(huì)在體表檢測(cè)到。圖5a中的三只小鼠，最左邊是正常小鼠，沒(méi)有接受脾細(xì)胞，中間是接受了衰老脾細(xì)胞的小鼠，最右邊的是接受了2歲齡野生小鼠的脾細(xì)胞，大家可以看到p16衰老因子的基因表達(dá)都是上升的。圖5a右邊這張圖同樣可以看到在14天的時(shí)候，接受衰老脾細(xì)胞小鼠的衰老因子p16也是上升的。

圖6 接受衰老脾細(xì)胞小鼠的不同器官中衰老因子上升

同樣我們?cè)倏雌渌鞴伲ㄖ鲃?dòng)脈、腎臟、肺臟、肝臟、脾、大腦等，它們的衰老因子都是上升的。也就是說(shuō)把這些已經(jīng)衰老的脾細(xì)胞輸入到正常小鼠體內(nèi)，可以加速其器官衰老，同時(shí)小鼠的存活時(shí)間也大大縮短了（圖6d中紅色折線）。

圖7 年輕正常小鼠脾細(xì)胞輸入可以減緩衰老

為了再進(jìn)一步證明它的因果關(guān)系，研究人員給基因缺陷小鼠輸入正常的淋巴細(xì)胞，看是不是可以減緩它的衰老？可以看到，如果把野生小鼠的正常脾細(xì)胞輸入到有基因缺陷、早衰的小鼠體內(nèi)，不論是主動(dòng)脈、腎臟、肝臟、脾、肺等器官的衰老現(xiàn)象都得到了明顯的緩解，同時(shí)小鼠的存活時(shí)間也顯著延長(zhǎng)（圖7）。

衰老是正常的生理現(xiàn)象，目前沒(méi)有好的藥物可以預(yù)防衰老。但科學(xué)證據(jù)顯示，良好的生活方式和生活習(xí)慣有助于改善免疫功能，避免因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)的早衰而導(dǎo)致其他器官的早衰、損害和早亡。