免疫療法已經(jīng)從根本上改善了一系列癌癥的治療模式，但是，有一些腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有耐藥性，我們稱這種腫瘤為“冷”腫瘤。前列腺癌腫瘤就是一種“冷”腫瘤，因此我們需要新的治療方法。

現(xiàn)在，密歇根大學(xué)Rogel癌癥中心的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，這種靶點(diǎn)可以使前列腺腫瘤更易接受免疫治療。

研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制蛋白質(zhì)PIKfyve可以減緩細(xì)胞系和小鼠前列腺腫瘤的生長(zhǎng)。當(dāng)PIKfyve抑制劑與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合使用時(shí)，效果更好。目前，密歇根大學(xué)已在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中啟動(dòng)了一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)。

PIKfyve是一種脂質(zhì)激酶蛋白質(zhì)。研究人員篩選了可抑制前列腺癌細(xì)胞的167種藥物，最終發(fā)現(xiàn)了一種叫做ESK981的研究性化合物，ESK981是一種多酪氨酸激酶抑制劑，能最有效地抑制前列腺癌細(xì)胞。

為了了解ESK981在前列腺癌細(xì)胞中是如何發(fā)揮作用的，研究人員展開了一系列研究。他們發(fā)現(xiàn)，ESK981可以抑制細(xì)胞自噬，即細(xì)胞處理碎片的過程，也可以導(dǎo)致產(chǎn)生CXCL10（一種蛋白質(zhì)），CXCL10可以引導(dǎo)T細(xì)胞從免疫系統(tǒng)進(jìn)入腫瘤。最終，研究人員確定ESK981通過靶向PIKfyve來啟動(dòng)這一過程。

研究人員繼續(xù)在前列腺癌小鼠模型中抑制PIKfyve，證實(shí)了沒有PIKfyve之后，細(xì)胞自噬就會(huì)減慢，T細(xì)胞會(huì)大量涌入腫瘤細(xì)胞并停止其生長(zhǎng)。當(dāng)聯(lián)合使用檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)，效果會(huì)更好。

一些研究小組正在研究癌癥中的細(xì)胞自噬過程。Regeneron公司的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種Rb1cc1基因，可以通過抑制該基因使癌細(xì)胞對(duì)免疫療法變得更敏感。

密歇根大學(xué)的研究小組在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中對(duì)實(shí)體腫瘤患者測(cè)試了ESK981（以前稱為CEP-11981），研究發(fā)現(xiàn)ESK981具有良好的安全性和耐受性。

1期研究的結(jié)果讓密歇根大學(xué)的研究小組加快了進(jìn)入2期試驗(yàn)的速度，2期試驗(yàn)將評(píng)估ESK981單藥療法和與PD-1抑制劑Opdivo（納武單抗）的聯(lián)合療法。

克服前列腺癌患者對(duì)免疫療法的耐藥性至關(guān)重要，針對(duì)新靶點(diǎn)PIKfyve的治療將為前列腺癌患者帶來新的治療選擇。

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