【原】盤點(diǎn)2021上市的抗體新藥-（1）Evinacumab

小藥說(shuō)藥 2021-08-04

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概述

2021年2月11日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了Evinacumab-dgnb（商品名EVKEEZA^TM），用于12歲及以上兒童或成人家族性純合子高膽固醇血癥（HoFH）患者治療。Evinacumab是一種全人源靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的IgG4亞型的單克隆抗體，它與現(xiàn)有藥物的作用機(jī)制不同，當(dāng)與最大耐受的降脂療法聯(lián)合使用時(shí)，可將家族性高膽固醇血癥（一種難以治療的常見遺傳性疾病）患者中危險(xiǎn)的高膽固醇水平降至正常水平。此前，F(xiàn)DA授予了evinacumab突破性藥物資格（BTD），孤兒藥資格和優(yōu)先審評(píng)資格，此次批準(zhǔn)是基于III期ELIPSE-HoFH研究（NCT03399786）的積極結(jié)果。evinacumab的推薦劑量為15 mg/kg靜脈輸注，每4周1次，由Regeneron開發(fā)。

藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)

Evinacumab是一種重組全人源單克隆抗體，能結(jié)合并抑制ANGPTL3。ANGPTL3是血管生成素樣蛋白家族的成員，主要在肝臟表達(dá)，通過(guò)抑制脂蛋白脂酶（LPL）和內(nèi)皮脂酶（EL）在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中發(fā)揮作用。evinacumab抑制ANGPTL3通過(guò)挽救LPL和EL的活性降低LDL-C、HDL-C和甘油三酯（TG）。evinacumab通過(guò)促進(jìn)極低密度脂蛋白（VLDL）的加工和清除LDL上游產(chǎn)物的形成降低LDL-C，而不依賴LDL受體（LDLR）的存在。

按照15 mg/kg劑量給藥，每4周1次，Evinacumab在4次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，累積率為2。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，平均穩(wěn)態(tài)谷濃度的為241±96.5mg/L，而輸注結(jié)束時(shí)的平均Cmax為689±157mg/L。Evinacumab的總分布容積約為4.8 L。Evinacumab的消除半衰期是其濃度的函數(shù)，不是一個(gè)常數(shù)?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析，Evinacumab濃度降至定量下限（78 ng/mL）以下的中位時(shí)間為最后一次穩(wěn)態(tài)劑量后的19周。

臨床試驗(yàn)

ELIPSE-HoFH（NCT03399786）是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估了EVKEEZA與安慰劑對(duì)65例HoFH患者的療效和安全性。在為期24周的雙盲治療期間，43名患者接受EVKEEZA15mg/kg 每4周1次，22名患者接受安慰劑。在治療期后，65名患者中有64名進(jìn)入了24周的開放標(biāo)簽延長(zhǎng)期，所有患者每4周接受一次15mg/kg的EVKEEZA靜脈注射。

所有患者基線時(shí)LDL-C的平均值為255 mg/dL。在LDLR功能受限的患者中，基線時(shí)的平均LDL-C為307 mg/dL。試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)是從基線檢查到第24周LDL-C的百分比變化。在第24周，EVKEEZA組和安慰劑組的LDL-C平均百分比變化的最小平方（LS）平均治療差異為?49%（95% CI：?65%至?33%；p<0.0001）。在開放標(biāo)簽EVKEEZA治療24周（第24周至第48周）后，安慰劑組和EVKEEZA治療的患者中觀察到的LDL-C從基線水平的降低是相似的，并且在繼續(xù)使用EVKEEZA治療48周的患者中保持不變。

在第24周時(shí)，觀察到的EVKEEZA降低LDL-C的情況在所有預(yù)先確定的亞組中相似，包括年齡、性別、LDLR活性以及是否伴隨其它藥物治療（他汀類藥物、依折米貝、PCSK9抑制劑抗體、洛美他匹德和脂蛋白單采）。

關(guān)于HoFH兒童患者，在ELIPSE HoFH臨床試驗(yàn)中，1名兒童患者每4周靜脈注射15mg/kg EVKEEZA，1名兒童患者接受安慰劑，作為其他降脂治療的輔助治療。在第24周，EVKEEZA組LDL-C的變化百分比為-73%，安慰劑組為+60%。

在另一項(xiàng)開放性擴(kuò)展研究中，13名HoFH患兒（12至17歲）每4周靜脈注射15mg/kg EVKEEZA，作為其他降脂治療的輔助治療，中位治療時(shí)間為33周。9名患者完成治療，在第24周進(jìn)行的血脂評(píng)估顯示，第24周LDL-C與基線水平的平均變化百分比為?52%?？偟膩?lái)說(shuō)，EVKEEZA對(duì)兒童HoFH患者血脂參數(shù)的影響與成人HoFH患者相似。

不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)（≥5%）為鼻咽炎、流感樣疾病、頭暈、鼻漏和惡心。在ELIPSE-HoFH臨床試驗(yàn)中，在接受EVKEEZA治療的患者中，超過(guò)3%的患者出現(xiàn)的最常見的不良反應(yīng)如下表所示：