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遺傳代謝性肝?。↖nherited metabolic liver disease，IMLD）是因基因缺陷導(dǎo)致代謝物質(zhì)合成和分解障礙的一類疾病，其病因復(fù)雜、種類繁多、臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，雖單一病種患病率低，但總體發(fā)病率不低[1]。由于常規(guī)檢查方法的局限、特異性檢測方法和設(shè)施的缺乏、對IMLD認(rèn)識不足等原因，常導(dǎo)致誤診、漏診的發(fā)生，從而延誤治療[2]。 “第六屆中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝?。ㄖ形麽t(yī)結(jié)合）專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會暨第四屆中國青年肝病醫(yī)師論壇”上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院鄭素軍教授介紹了遺傳代謝性肝病的診斷思路，《國際肝病》特邀鄭教授分享報告精彩內(nèi)容，以供臨床醫(yī)師參考。 梁晨 鄭素軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心一科 IMLD可以根據(jù)發(fā)病年齡、肝損傷類型、肝臟病理特點(diǎn)，以及累及的代謝物質(zhì)等，從多個角度進(jìn)行分類，也可以將上述角度進(jìn)行整合后分類。 圖1.遺傳代謝性肝病分類 （引自會議報告幻燈） 當(dāng)小兒反復(fù)出現(xiàn)分解代謝異常、生長發(fā)育遲緩或累及全身系統(tǒng)等表現(xiàn)，青少年或成人出現(xiàn)不明原因的肝功能異常、黃疸或膽汁淤積、脂肪肝、肝脾腫大等，部分患者尚伴有家族史，在除外病毒性、脂肪性（包括酒精及非酒精性）、藥物性及自身免疫性肝病等常見病因后，均應(yīng)考慮是否存在IMLD。 臨床表現(xiàn)是診斷IMLD的重要線索。常見的臨床表現(xiàn)包括轉(zhuǎn)氨酶升高、慢性黃疸、膽汁淤積、肝（脾）腫大、肝硬化、門靜脈高壓、肝衰竭等，也可有肝外器官系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。對引起上述臨床表現(xiàn)的相應(yīng)疾病進(jìn)行歸類，熟知其臨床特征和診斷要點(diǎn)，是實(shí)現(xiàn)快速、高效、正確診斷的基礎(chǔ)。在診斷過程中，強(qiáng)調(diào)以臨床思維為主導(dǎo)，以臨床表現(xiàn)為出發(fā)點(diǎn)，恰當(dāng)選用影像學(xué)、病理學(xué)、基因分子診斷等檢查方法并正確解讀結(jié)果，綜合分析其與患者臨床表現(xiàn)的相關(guān)性，只有多角度均支持某種疾病時，才能下最后確定診斷。建立并及時啟用多學(xué)科會診（MDT）機(jī)制，也是IMLD得以及時診治的有效保證。 以無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高為主要臨床表現(xiàn)時應(yīng)考慮Wilson病、遺傳性血色病及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（亞洲人罕見）等，當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶升高伴有明顯肝腫大和（或）低血糖時，首先考慮糖原累積病[3]。若伴有明顯的脂肪肝，需要與Wilson病、糖原累積癥、膽固醇酯儲積癥等鑒別。 以長期不明原因黃疸為主要表現(xiàn)而轉(zhuǎn)氨酶正常的患者，首先需明確膽紅素升高是以非結(jié)合膽紅素還是結(jié)合膽紅素升高為主。若以非結(jié)合膽紅素升高為主，可根據(jù)是否存在貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞比例升高、乳酸脫氫酶升高、觸珠蛋白降低、膽石癥、脾臟腫大等，確定是否存在溶血性疾病。在排除溶血性疾病后，方可考慮先天性高非結(jié)合膽紅素血癥，如Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征。若以結(jié)合膽紅素升高為主，在排除膽汁淤積相關(guān)疾病后（見下），需考慮Dubin-Johnson綜合征或Rotor綜合征[4,5]。 圖2.黃疸待查診斷思路 （引自會議報告幻燈） 以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的遺傳代謝性肝病，可伴或不伴以結(jié)合膽紅素為主的膽紅素升高。首先，應(yīng)排除肝外膽道梗阻、病毒感染、藥物及自身免疫紊亂（PBC、PSC、IgG4相關(guān)性膽管炎等）等病因所致膽汁淤積。其次，根據(jù)GGT是否升高又分為2種類型：①GGT正常：可見于進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）1、2、4、5、6型（膽汁酸水平升高），以及膽汁酸合成缺陷疾?。懼嵴；蚪档停?；②GGT升高：可見于PFIC3型、Alagille綜合征、希特林蛋白缺陷、CLDN1缺陷或DCDC2缺陷所致硬化性膽管炎等。 單純肝腫大應(yīng)考慮糖原累積病。若同時存在肝、脾腫大，需考慮溶酶體貯積病等[6-8]，其中戈謝病、尼曼匹克病的脾臟腫大常更顯著。應(yīng)注意，肝脾腫大尚需排除血液系統(tǒng)疾病。若IMLD發(fā)展至肝硬化，或存在單純門脈高壓，也可出現(xiàn)脾腫大。 除肝硬化外，其他伴隨癥狀及發(fā)病年齡可能對診斷有提示作用，如嬰兒期出現(xiàn)肝硬化的可能為半乳糖血癥、酪氨酸血癥1型、遺傳性果糖不耐受等，伴隨癥狀有低血糖、癲癇、發(fā)育不全等；有肝功能異常、早期肝硬化的患者，若伴有眼KF環(huán)陽性、神經(jīng)精神等系統(tǒng)癥狀，高度提示為Wilson??；若40歲以上男性出現(xiàn)“皮膚色素沉著－糖尿病－肝硬化”，常提示血色病。 據(jù)統(tǒng)計，3歲以內(nèi)嬰幼兒急性肝衰竭（ALF）的病因中，13%～43%為遺傳代謝肝病，例如半乳糖血癥、酪氨酸血癥、線粒體病、脂肪酸氧化障礙、遺傳性果糖不耐受、尿素循環(huán)障礙、先天性糖基化障礙等。不明原因的嗜睡、意識障礙，若血氨升高伴血糖正常，可見于尿素循環(huán)障礙、線粒體疾?。蝗粞鄙卟⒌脱?，可見于脂肪酸氧化障礙。 實(shí)驗室指標(biāo)及病理檢查也有助于臨床診斷。例如，ALF患者，ALP（IU/L）/TBIL（mg/dl）＜4且AST/ALT＞2.2診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘拿舾行院吞禺愋愿哌_(dá)100%。血乳酸升高提示呼吸鏈缺陷、糖異生缺陷（GSDI）、果糖1，6－二磷酸酶缺陷，或線粒體脂肪酸氧化障礙；膽固醇降低見于過氧化物酶體病、Smith-Lemli-Opitz綜合征、低β蛋白血癥、先天性糖基化障礙（CDG）Ia型等；膽固醇增高見于糖原累積癥III、膽固醇酯蓄積??；甘油三酯升高可見于糖原累積癥I、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶見于肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）1缺陷；膽固醇和甘油三酯均輕度升高，且伴隨肝腫大，見于磷酸化酶激酶缺陷；血漿尿酸高見于GSDI和遺傳性果糖不耐受；血涂片發(fā)現(xiàn)空泡化淋巴細(xì)胞和Alder-Reilly異常白細(xì)胞，提示溶酶體貯積??；骨髓穿刺及肝臟組織活檢中出現(xiàn)泡沫細(xì)胞對尼曼匹克病的診斷有一定幫助[9-11]。 總之，任何不明原因的肝病，尤其是發(fā)病年齡早并伴生長發(fā)育遲緩、血脂異常（甘油三酯或/和膽固醇顯著升高）、明顯肝（脾）腫大的患者，應(yīng)注意排查IMLD。應(yīng)仔細(xì)詢問患者病史、家族史，以臨床思維為主導(dǎo)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗室和影像學(xué)檢查，必要時行肝穿刺活組織病理學(xué)檢查、基因分子診斷，甚至進(jìn)行多學(xué)科會診以及時確診。 參考文獻(xiàn)：（可上下滑動查看） [1] Ferreira CR, Cassiman D, Blau N. Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases.II. Metabolic liver diseases[J]. Mol Genet Metab, 2019, 1272:117-121. [2] 白潔, 鄭素軍. 重視和推進(jìn)對遺傳代謝性肝病的認(rèn)識和研究[J]. 實(shí)用肝臟病雜志, 2021, 2402:153-155. [3] Kanungo S, Wells K, Tribett T, et al. Glycogen metabolism and glycogen storage disorders[J]. Ann Transl Med, 2018, 624:474. [4] 張杰, 鄭素軍. 溶血性黃疸的臨床特征及鑒別診斷[J]. 臨床肝膽病雜志, 2020, 3606:1423-1427. [5] 白潔, 鄭素軍, 段鐘平. 4種常見先天性高膽紅素血癥的臨床特征及診斷思路[J]. 臨床肝膽病雜志, 2019, 3508:1680-1683. [6] Bull LN, Thompson RJ. Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis[J]. Clin Liver Dis, 2018, 224:657-669. [7] Feldman AG, Sokol RJ. Neonatal cholestasis: emerging molecular diagnostics and potential novel therapeutics[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 166:346-360. [8] Sun A. Lysosomal storage disease overview[J]. Ann Transl Med, 2018, 624:476. [9] Demirbas D, Brucker WJ, Berry GT. Inborn Errors of Metabolism with Hepatopathy: Metabolism Defects of Galactose, Fructose, and Tyrosine[J]. Pediatr Clin North Am, 2018, 652:337-352. [10] Nascimbeni F, Dionisi Vici C, Vespasiani Gentilucci U, et al. AISF update on the diagnosis and management of adult-onset lysosomal storage diseases with hepatic involvement[J]. Dig Liver Dis, 2020, 524:359-367. [11] Demirbas D, Coelho AI, Rubio-Gozalbo ME, et al. Hereditary galactosemia[J]. Metabolism, 2018, 83:188-196.  專家簡介 鄭素軍，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心一科主任 佑安肝病感染病?？漆t(yī)療聯(lián)盟辦公室副主任 北京市科技新星，北京市高層次衛(wèi)生人才 佑安肝病感染病專科醫(yī)療聯(lián)盟遺傳代謝性肝病專委會主任委員 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會遺傳代謝性肝病協(xié)作組委員兼秘書 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝炎學(xué)組委員 北京醫(yī)學(xué)會肝病委員會委員 北京醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會人工肝與肝衰竭學(xué)組委員 中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專委會肝纖維化學(xué)組委員 World Journal of Gastroenterology、《臨床肝膽病雜志》，《胃腸病學(xué)與肝病學(xué)雜志》等編委 曾先后獨(dú)立承擔(dān)國家科技部“十三五”重大項目子課題、國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、首都醫(yī)學(xué)發(fā)展專項基金等10余項；近年共發(fā)表論文50余篇；通訊或第一作者SCI 收錄21篇。  作者簡介 梁晨 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病中心一科 在讀博士研究生 主要從事遺傳代謝性肝病方向研究 （來源：《國際肝病》編輯部） |
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