診斷

結(jié)合熒光和電鏡診斷為L(zhǎng)N IV （A/C）

進(jìn)一步免疫組化證實(shí)這些浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞為CD4  的淋巴細(xì)胞，同時(shí)這些淋巴細(xì)胞表達(dá)P-糖蛋白 (P-gp)

· P-gp 是多藥抗性基因1 (MDR-1) 的產(chǎn)物，作為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的成員， P-gp 的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度降低，例如長(zhǎng)春花生物堿、蒽環(huán)類、抗瘧藥、秋水仙素、環(huán)孢菌素和皮質(zhì)類固醇等 

· 與正常人相比，來(lái)自 SLE 患者的外周血淋巴細(xì)胞（CD4 或CD8 的T細(xì)胞，CD19 的B細(xì)胞）中P-gp 的表達(dá)明顯增高

· SLE 患者淋巴細(xì)胞上 P-gp 的數(shù)量與疾病活動(dòng)指數(shù) (SLEDAI)相關(guān)

· 對(duì)激素治療的臨床反應(yīng)低的患者，淋巴細(xì)胞上P-gp的表達(dá)比高反應(yīng)者更高

· 本例患者外周血中，P-gp CD4  的比例為 4.6%，而正常人群為2.2%±1.1% 

· 進(jìn)一步分析這些CD4 細(xì)胞， P-gp CD4  CD69 （T細(xì)胞活化指標(biāo)）的比例為2.8%， P-gp CD4 CXCR3 （CXCR3 的T 細(xì)胞容易被募集到有病變的腎組織中）的比例為3.5% （見(jiàn)下圖 -6W）

· 盡管進(jìn)行了強(qiáng)化免疫抑制治療（環(huán)磷酰胺 IV 激素），外周 P-gp CD4 CD69 細(xì)胞和 P-gp CD4 CXCR3 細(xì)胞的比例仍然顯著增加，伴隨著臨床癥狀和體征的加重。這些P-gp CD4 的細(xì)胞高表達(dá)IL-2/IL-6，但低表達(dá)IL-17，說(shuō)明它們是Th1 細(xì)胞為主，而不是TH17細(xì)胞 

· 考慮到甲氨蝶呤（MTX） 可以控制 SLE 的細(xì)胞免疫，治療轉(zhuǎn)為每周口服 MTX，4 周后外周P-gp CD4 CD69 和 P-gp CD4 CXCR3 細(xì)胞顯著減少（上圖 4W)，血清白蛋白水平恢復(fù)至 >2.5 g/dL。12周后這兩種細(xì)胞基本消失，能產(chǎn)生IL-2-和IL-6的-gp CD4 細(xì)胞也明顯減少，SLE 緩解（SLEDAI 評(píng)分 0 分）?；颊咴谟^察期內(nèi)未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的治療相關(guān)副作用

關(guān)于T細(xì)胞和SLE

· T細(xì)胞的大致分型見(jiàn)下圖，其中CTL為細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞， DN 為CD4/CD8雙陰性的T 細(xì)胞，TFH為濾泡輔助T細(xì)胞，Treg為調(diào)節(jié)T細(xì)胞（漏掉了γδT 細(xì)胞） 。圖中顯示了局部調(diào)節(jié)因子和 T 細(xì)胞之間的相互作用

· 在SLE中，T 細(xì)胞調(diào)節(jié)和細(xì)胞毒性功能的降低導(dǎo)致促炎和和自身抗體的產(chǎn)生，表現(xiàn)為： 

? CD8 T 細(xì)胞出現(xiàn)功能缺陷，包括細(xì)胞溶解功能受損，顆粒酶和穿孔素的產(chǎn)生減少 

? 雙陰性T 細(xì)胞（DNT）在SLE 患者和狼瘡小鼠中增加，它們?cè)?SLE 中具有促炎作用，可以浸潤(rùn)腎臟，產(chǎn)生大量 IL-17 和 IFN-γ 

? Th 反應(yīng)失調(diào)，細(xì)胞因子穩(wěn)態(tài)被破壞，致病性 Th 亞群在SLE中占優(yōu)勢(shì)。表現(xiàn)為IFN-γ 、IL-17升高，IL-2減少，產(chǎn)生 IL-4 的 T 細(xì)胞數(shù)量減少

? Treg 的數(shù)量和質(zhì)量在 SLE 中有差異，但迄今為止的研究顯示出相互矛盾的結(jié)果 

? TFH 參與在小鼠和人類 SLE 中產(chǎn)生自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞克隆。在狼瘡性腎炎中， TFH 與 B 細(xì)胞在腎組織中聚集 

? γδT 細(xì)胞有抗原呈遞功能、分泌炎癥因子以及與 Treg相互作用的功能，可以在沒(méi)有抗原的情況下促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。SLE中該細(xì)胞數(shù)目的改變決定于亞型、病變時(shí)期以及組織部位

· 在SLE中，針對(duì)T 細(xì)胞靶向治療 

? Peptide Therapy，Rigerimod 可以與MHC II 結(jié)合，能夠改變自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞表型，目前處于IIb 期試驗(yàn) 

? JAK1/JAK2 抑制劑，JAK1 介導(dǎo)在 SLE 發(fā)病機(jī)制中起核心作用的 IFNα 信號(hào)傳導(dǎo)，多個(gè)藥物正在做SLE的臨床試驗(yàn) 

? 鈣調(diào)磷酸酶抑制，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶通過(guò)調(diào)節(jié) NFAT 和 NF-kB 激活，在 T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄信號(hào)傳導(dǎo)中起主要作用。環(huán)孢菌素和他克莫司已用于LN治療 

? mTOR抑制劑，包括雷帕霉素、MMF、甲氨蝶呤等