BBB是外周循環(huán)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間動態(tài)的生物和物理屏障，以維持在BBB上表達并參與離子平衡和突觸功能的神經(jīng)元、轉運蛋白和離子通道的正常功能。

BBB由星形膠質細胞、周細胞和腦微血管內皮細胞（BMECs）組成，Aβ破壞微血管內皮細胞（BMECs）和 緊密連接（tj）相關蛋白，導致BBB喪失完整性。

圖1.血腦屏障的組成成分及其在不同狀態(tài)下的表現(xiàn)。

Aβ的積累引發(fā)神經(jīng)原纖維纏結、氧化應激、小膠質細胞激活、突觸功能障礙、突觸丟失和炎癥反應。為了防止Aβ沉積，大腦中的各種Aβ清除劑協(xié)同工作，包括BBB運輸、Aβ-蛋白水解酶的細胞外降解、細胞攝取、細胞內降解、間質液(ISF)大量流動和腦脊液吸收（圖2）。

圖2.大腦中Aβ的產(chǎn)生和清除

實驗表明，BBB功能障礙通過增加Aβ的產(chǎn)生并阻止其通過BBB的正常運輸而導致Aβ的沉積。許多受體調節(jié)BBB中的Aβ轉運，這些受體的數(shù)量和分布受AD病理影響，會導致Aβ異常轉運和沉積。

（1）低密度脂蛋白受體相關蛋白1

低密度脂蛋白受體(LDLR)家族成員LRP1參與Aβ清除的過程。據(jù)報道，Aβ可以通過LRP1從大腦通過BBB輸出，LRP1通過其銜接蛋白Fe65與神經(jīng)元表面的AβPP相互作用，從而增強AβPP內吞作用和Aβ的產(chǎn)生。

圖5.LRP1 調節(jié)Aβ清除的三步機制

（2）高級糖化終產(chǎn)物的受體

晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）是一種35kDa的多配體跨膜受體，在神經(jīng)元、血管內皮細胞和膠質細胞都表達。在神經(jīng)退行性疾病病理狀態(tài)下，RAGE表達水平上調，RAGE結合AGEs、Aβ、S100b、Mac-1、HMGB1等配體，并且其表達水平由這些配體的濃度決定。

在AD中，研究表明RAGE和Aβ結合導致氧化應激、腦血流量減少和血管功能障礙。此外，RAGE和Aβ的結合導致小膠質細胞的激活和炎癥因子的釋放，引起炎癥反應并加劇腦穩(wěn)態(tài)的破壞。

（3）P-糖蛋白（P-gP）

P-糖蛋白是一種140kDa的膜蛋白，是ATP結合盒(ABC)轉運蛋白超家族的成員。在大腦中，P-gP主要表達在BBB內皮腔（面向血液）表面，并有助于限制大腦活性藥物利用ATP進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。P-gP的表達和功能會隨著年齡和AD病情進展的情況而產(chǎn)生不同程度的損傷。

在AD的發(fā)生和發(fā)展過程中，BBB功能障礙和Aβ沉積的相互作用促進了神經(jīng)退行性過程。注入可溶性Aβ會損害BBB并導致皮質血管周圍神經(jīng)膠質增生，過量的Aβ生成和沉積會增加BBB的破壞，這在AD的發(fā)生和發(fā)展中起著關鍵作用，以下是三種可能的機制探究。

（1）金屬蛋白酶(MMP)

活化的MMPs降解細胞外基質蛋白、緊密連接蛋白和基底膜人血管平滑肌細胞。在與AD相關的BMEC中，MMP-2和MMP-9的表達增加，TJ相關蛋白（如CLDN-1和CLDN-5）的表達最少，并且BBB通透性顯著增加，沉默MMP基因提高了BBB的通透性。

（2）活性氧(ROS)

活性氧會導致脂質過氧化、細胞凋亡激活和局部組織損傷，Aβ_1–40的微透析給藥和Aβ_1–42的腦室內輸注都會增加ROS的水平。此外，ROS誘導TJ蛋白（CLDN-5、occludin和ZO-1）的磷酸化，從而引發(fā)BBB完整性的破壞。

（3）核因子-κB(NF-κB)

通過血腦屏障進入大腦后，Aβ沉積可以激活NF-κB，促進促炎細胞因子的分泌，導致神經(jīng)炎癥和血腦屏障破壞的發(fā)生。此外，BBB的分解還取決于Aβ-RAGE-NF-κB信號通路的激活。

目前關于Aβ對BBB損傷的具體機制的了解是不夠的，需要進一步探索，除了該文提到的Aβ和BBB之間的關聯(lián)外，慢性神經(jīng)炎癥也是AD發(fā)病機制的一個假說，故而基因編輯和基因表達調控都具有調節(jié)AD進展的巨大潛力。