癌癥可以說(shuō)是目前威脅人類健康的最大殺手！然而即使醫(yī)學(xué)已經(jīng)非常發(fā)達(dá)，也唯獨(dú)沒(méi)有攻克癌癥！當(dāng)然，這不代表所有的癌癥都非常難治愈，像一些甲狀腺癌、乳腺癌、膀胱癌等只要積極治療，治愈率幾乎在90%以上。同樣也有非常難治愈的癌癥，幾乎常生長(zhǎng)在人們的腹部！

說(shuō)到最難治的幾大癌癥肯定有胰腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌等。對(duì)付這些難治性癌癥，目前最有效的手段是手術(shù)，但是一旦缺乏手術(shù)指征，就幾乎沒(méi)有特別有效的治療手段。因此，急需發(fā)展新型的治療手段來(lái)解決這一難題！

嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR-T）無(wú)疑是最令人期待的治療手段之一。這項(xiàng)技術(shù)近年來(lái)在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進(jìn)展，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。

此外，在實(shí)體腫瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中也取得了一定的療效，但是少之又少，這主要是礙于靶點(diǎn)選擇困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細(xì)胞所阻擋無(wú)法發(fā)揮作用等。

但國(guó)內(nèi)外的學(xué)者針對(duì)CAR-T進(jìn)行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，以用于治療多種實(shí)體腫瘤。靶點(diǎn)選擇方面，目前應(yīng)用最多的是glypican-3（主要是肝癌）和mesothelin（間皮素，可以應(yīng)用于多種上皮癌癥，比如惡性間皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。

改造特殊CAR-T技術(shù)，讓晚期肝癌、胰腺癌病灶通通消失！

針對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細(xì)胞所阻擋無(wú)法發(fā)揮作用等問(wèn)題，我國(guó)的醫(yī)學(xué)研究者想到的辦法是讓CAR-T細(xì)胞同時(shí)分泌細(xì)胞因子和趨化因子。這些因子好比給CAR-T細(xì)胞配置了一個(gè)自帶的能量馬達(dá)，能夠增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的能力。

就在7月29日，國(guó)際知名雜志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國(guó)醫(yī)學(xué)研究者們的一項(xiàng)成功改造CAR-T技術(shù)的臨床研究，研究中提及的CAR-T產(chǎn)品選擇的靶點(diǎn)是glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN），為了使CAR-T細(xì)胞具有更強(qiáng)的進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的能力，研究人員特地加裝了白介素7（IL-7）和趨化因子CCL19。

此次研究納入的是6例具有GPC3或MSLN表達(dá)的晚期肝細(xì)胞癌（HCC）、胰腺癌（PC）和卵巢癌（OC）患者。治療結(jié)果格外令人驚艷！

其中1例晚期肝癌患者接受了瘤內(nèi)注射CAR-T治療，治療后肝臟病灶代謝基本消失。

更絕的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸?shù)腃AR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實(shí)現(xiàn)了代謝活性完全消失。

典型病例

01

具有GPC3表達(dá)的晚期肝細(xì)胞癌患者

受試者GD-G/M-001是一例具有GPC3表達(dá)的晚期肝細(xì)胞癌患者，在研究中選擇3個(gè)轉(zhuǎn)移性病變進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）引導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞的瘤內(nèi)注射。

CAR-T細(xì)胞注射60天后，雖然2個(gè)肺部結(jié)節(jié)的尺寸沒(méi)有顯著的改變，但在第10天時(shí)肝臟腫瘤病變（1.2×1.3cm）顯著收縮，注射GPC3-7×19 CAR-T細(xì)胞第32天后則完全消失。

患者沒(méi)有任何毒性作用，并且根據(jù) CT 上的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) (RECIST) 1.1 版進(jìn)行了分期評(píng)估，顯示部分緩解 (PR)。

02

具有MSLN表達(dá)的晚期胰腺癌患者

受試者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表達(dá)的晚期胰腺癌患者。該受試者進(jìn)展為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（24×33 mm）（圖c）?？?MSLN-7 × 19 CAR-T 細(xì)胞首先通過(guò)肝動(dòng)脈輸注，當(dāng)晚伴有高燒，沒(méi)有細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 或神經(jīng)毒性。隨后，他每1~2個(gè)月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 細(xì)胞的靜脈輸注。

直到增至CAR-T細(xì)胞輸注的5倍，CT分期顯示他在治療240天后達(dá)到完全緩解，測(cè)定的淋巴結(jié)為8.3×9.6mm，并未見(jiàn)其他腫大的淋巴結(jié)（圖C），患者此時(shí)病灶完全消失，保持正常狀態(tài)。

無(wú)癌家園臨床招募

好消息是，這種新型的CAR-T療法在國(guó)內(nèi)已正式開(kāi)始招募患者了。目前由國(guó)內(nèi)幾家知名的腫瘤醫(yī)院率先進(jìn)行臨床研究，評(píng)估CAR-GPC3 T細(xì)胞療法在晚期肝癌中的安全性及功效。

【入組標(biāo)準(zhǔn)（部分）】

1.年齡18~70歲;

2.至少有一個(gè)可評(píng)估的病灶;

3.標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的患者；

其實(shí)CAR-T療法在實(shí)體瘤中的出圈研究并不局限于此，早在之前就有CAR-T療法在各實(shí)體瘤中的臨床研究，無(wú)癌家園的小編在此給大家一一回顧下，希望為各位癌友們提供新的治療選擇。

肝癌

晚期肝癌也有救！中國(guó)人專屬的CAR-T臨床試驗(yàn)，再現(xiàn)曙光！

以GPC3為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的I期臨床研究結(jié)果“面世”：治療的安全性和有效性均獲得了令人期待的結(jié)果。

截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了CAR-GPC3 T細(xì)胞。所有患者均為GPC3陽(yáng)性，均接受過(guò)手術(shù)治療、局部治療或全身性的系統(tǒng)治療，都攜帶乙型肝炎病毒（HBV）。

其中有2例患者獲得部分緩解（PR），所有患者6個(gè)月、1年和3年的生存率分別為50.3%、42.0%和10.5%，中位生存時(shí)間（OS）為278天（39.7周）。

典型病例

這兩例患者生存時(shí)間分別是20.5個(gè)月（圖P13）和44.2個(gè)月（圖P3），其中一例疾病穩(wěn)定的患者至今生存期將近4年！

疾病控制率達(dá)78%，國(guó)產(chǎn)CAR-T療法在肝癌領(lǐng)域大展拳腳

今年ASCO年會(huì)上我國(guó)醫(yī)學(xué)研究者們首次公布了靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復(fù)發(fā)/難治性肝細(xì)胞癌的最新臨床研究數(shù)據(jù)。該研究的初步數(shù)據(jù)顯示，Ori-CAR-001在GPC3陽(yáng)性復(fù)發(fā)/難治性患者中表現(xiàn)出良好安全性和有效性。

截至2021年3月10日，共納入11名接受細(xì)胞輸注的復(fù)發(fā)受試者。所有受試者均患有晚期肝細(xì)胞癌，并且經(jīng)過(guò)化療、TACE（肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)）和靶向治療均無(wú)效。9例可評(píng)估受試者中，4例達(dá)到部分緩解 (PR)，3例達(dá)到疾病穩(wěn)定 (SD)，2例出現(xiàn)疾病進(jìn)展 (PD)，客觀緩解率為44%，疾病控制率達(dá)到78%。

在數(shù)據(jù)截止時(shí)，受試者007的部分緩解時(shí)間6個(gè)月，其腫瘤體積在細(xì)胞治療輸注后1個(gè)月減少了80%以上。（截至2021年6月，該受試者已超過(guò)8個(gè)月的疾病控制，隨訪仍在進(jìn)行中）。受試者012是1例彌漫型、巨塊型晚期肝癌患者，曾接受過(guò)12次以上的TACE治療、放療及靶向治療，不幸的是均無(wú)效，隨后參與本研究。

在輸注CAR-T細(xì)胞后的第28天，受試者M(jìn)RI結(jié)果顯示最大腫瘤直徑從最初的133毫米減少至9毫米，縮小超過(guò)93%。目前，該受試者正在接受CAR-T細(xì)胞輸注后第3個(gè)月的評(píng)估，MRI掃描顯示此腫瘤幾乎消失。此外，甲胎蛋白（AFP，原發(fā)性肝癌的特定腫瘤標(biāo)志物）水平從基線值 >80,000/ng/ml 下降到第1個(gè)月的1148.9ng/ml，并在第3個(gè)月下降到746.7ng/ml輸注（正常范圍<40ng/ml），證明 Ori-CAR-001 在晚期肝癌患者中具有顯著的初步療效。

受試者012的MRI結(jié)果示意圖

在已回輸?shù)?1例患者中，Ori-CAR-001顯示出了良好的安全性和耐受性。

胃癌及胰腺癌

CAR-T挑戰(zhàn)實(shí)體瘤！治療胃癌及胰腺癌有效率達(dá)33%

在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域，中國(guó)取得了備受世界矚目的成績(jī)，研發(fā)出了國(guó)際上首個(gè)靶向Claudin18.2的實(shí)體瘤CAR-T療法。

Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點(diǎn)?；诖耍袊?guó)研究人員開(kāi)發(fā)了國(guó)際上首個(gè)針對(duì) Claudin18.2 的 CAR-T 細(xì)胞。

2019 ASCO年會(huì)上,CAR-Claudin18.2 T 細(xì)胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數(shù)據(jù)更新顯示，靶向claudin18.2 CAR T細(xì)胞治療12例轉(zhuǎn)移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)死亡或嚴(yán)重神經(jīng)毒性。11例評(píng)估對(duì)象中：1例(胃腺癌)完全緩解；3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分緩解；5例病情穩(wěn)定；2例病情進(jìn)展；總客觀緩解率為33.3%。

并且，CAR-Claudin18.2 T 細(xì)胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示，靶向Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤，且沒(méi)有發(fā)生脫靶毒性。

卵巢癌

2月18日，國(guó)際一流學(xué)術(shù)期刊《癌癥免疫治療雜志》刊登了關(guān)于中國(guó)醫(yī)學(xué)研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗體用于實(shí)體腫瘤治療的研究成果。臨床數(shù)據(jù)顯示，一名晚期難治性卵巢癌患者采用這種治療手段后，無(wú)進(jìn)展生存5個(gè)月，生存達(dá)17個(gè)月。

結(jié)果表明，CAR-T細(xì)胞與阿帕替尼的組合將成為治療晚期/難治性卵巢癌的新治療方法。

抗癌有效率達(dá)72%，CAR-T技術(shù)打破實(shí)體瘤壁壘

在2019年的美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）年會(huì)上，一款靶向間皮素的新型CAR-T細(xì)胞技術(shù)，吸引了眾人的目光，其療效數(shù)據(jù)可謂是讓人眼前一亮。

【研究背景】

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)共納入21例既往經(jīng)其他治療均失敗的復(fù)發(fā)難治的間皮素表達(dá)陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤患者，其中包括晚期惡性間皮瘤19例，晚期肺癌1例，晚期乳腺癌1例。所有患者均接受LcasM28z聯(lián)合PD-1抗體治療。

LcasM28z是由紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心胸外科副主任Adusumilli及其團(tuán)隊(duì)利用第二代激活CD28全人類間皮素CAR-T細(xì)胞加以Icaspase-9安全基因所研制而來(lái)。而且絕大多數(shù)患者在CAR-T治療前接受過(guò)大劑量化療清髓預(yù)處理。需要注意的是，此操作必須在非常有經(jīng)驗(yàn)的頂尖大醫(yī)院進(jìn)行，需要高度預(yù)防感染。

【研究成果】

接受治療38周后，21例患者中有13例的外周血中依然可以檢測(cè)到持續(xù)存在的CAR-T細(xì)胞。有11例患者順利完成CAR-T注射及至少3個(gè)療程的PD-1治療。經(jīng)過(guò)至少3個(gè)月的隨訪，11例患者中，有8例患者腫瘤明顯縮小，甚至包括2例患者PET-CT提示腫瘤完全消失，總體緩解率高達(dá)72%。

無(wú)癌家園臨床招募

目前，無(wú)癌家園正在對(duì)一款CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)行招募，主要是關(guān)于晚期實(shí)體瘤的臨床研究。

其中涵蓋14大癌種，包括結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、腎癌、卵巢癌、子宮癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、滑膜肉瘤、頭頸癌。

具體的入排標(biāo)準(zhǔn)可詳情咨詢無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部，會(huì)進(jìn)行詳細(xì)的醫(yī)學(xué)評(píng)估。

CAR-T療法的獲批將為中國(guó)患者帶來(lái)更多臨床獲益

阿基侖賽注射液獲批上市，瑞基侖賽注射液即將獲批，首先對(duì)符合其適應(yīng)癥的患者又增加了一種新的治療選擇，也就多了一份治愈的希望。

其次，越來(lái)越多的CAR-T產(chǎn)品獲批意味著CAR-T療法已經(jīng)被國(guó)內(nèi)環(huán)境所接納，未來(lái)更多CAR-T產(chǎn)品或適應(yīng)癥的研發(fā)及審批都將得到提速。

我們期待著，越來(lái)越多的臨床前/臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示CAR-T細(xì)胞療法治療晚期血液腫瘤及實(shí)體瘤的真正實(shí)力。