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口咽部鱗狀細胞癌(OPC)的主要治療包括I-II期的放療和III-IV期的化療+放療，但相當大比例的患者會發(fā)生放療誘導的毒性反應。晚期毒性反應大部分是不可逆的，甚至是進行性的，尤其是口腔干燥和吞咽困難會影響患者健康相關的生活質(zhì)量(HRQoL)。由于放療引起毒性反應的風險高度依賴于正常組織的照射劑量，因此通過應用質(zhì)子治療降低唾液腺和吞咽所涉及的解剖結(jié)構的照射劑量，可以預防放療誘導的口腔干燥和吞咽困難，改善與健康相關的生活質(zhì)量。
日前，來自荷蘭格羅寧根大學醫(yī)學中心放射腫瘤學系的研究人員回顧了質(zhì)子治療物理學特性和劑量學優(yōu)勢、在降低口咽癌患者發(fā)生放療誘導的毒性反應方面的臨床意義，并描述了荷蘭基于模型選擇質(zhì)子治療患者的方法。原文發(fā)表于《British Journal of Radiology》雜志上。上期與大家分享了質(zhì)子治療口咽癌的物理學特性和劑量學優(yōu)勢，詳情請見《質(zhì)子治療可降低口咽癌放療毒性反應(一)：物理學特性和劑量學優(yōu)勢》。本期為大家?guī)砟壳芭c光子放療相比，質(zhì)子治療口咽癌在降低放療誘導毒性反應方面的臨床證據(jù)。點擊“閱讀原文”或聯(lián)系質(zhì)子中國小編(微信號：ProtonCN)獲取全文。 
MD安德森癌癥中心正在進行的試驗(NCT01893307)比較了III-IV期口咽癌IMRT(光子調(diào)強放療)與IMPT(質(zhì)子調(diào)強治療)同步化療的結(jié)果，研究的主要終點是晚期3～5級毒性反應的發(fā)生率和嚴重程度。英國TORPEDdO試驗將比較IMRT與IMPT同步化療在雙側(cè)局部晚期OPC中的療效，研究的主要終點是華盛頓大學物理毒性綜合評分(The University of Washington physical toxicity composite score)和治療12個月后的管飼依賴性或嚴重體重減輕。 雖然目前尚無質(zhì)子治療口咽癌臨床益處方面的隨機臨床試驗(RCT)的數(shù)據(jù)，但已有回顧性和前瞻性隊列研究顯示質(zhì)子治療可以降低放療誘導的毒性反應。美國斯隆·凱特琳紀念癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的研究納入41例因唾液腺癌或皮膚鱗狀細胞癌轉(zhuǎn)移至唾液腺的患者，在術后接受質(zhì)子治療，結(jié)果顯示與IMRT相比，質(zhì)子治療可以更好地保護正常組織，并顯著減少放療誘導的急性毒性反應：≥2級急性消化不良(5.6% vs 65.2%)，≥2級粘膜炎(16.7% vs 52.2%)，≥2級惡心(11.1% vs 56.5%)，≥1級疲勞率(38.9% vs 91.3%)。疲勞率下降可能與腦干照射劑量降低有關。MD安德森癌癥中心針對頭頸部腫瘤患者的研究表明，腦干最大照射劑量的升高與放療期間和放療后1個月內(nèi)出現(xiàn)急性疲勞反應的增加有關。在1年局部控制率、無遠處轉(zhuǎn)移率和總生存期方面，IMPT和IMRT沒有差異。需要更長時間的隨訪和更多的患者來確定質(zhì)子治療的低照射劑量是否可以轉(zhuǎn)化為較低的晚期毒性反應發(fā)生率，并評估腫瘤局部控制的長期效果。雖然此研究不包括OPC患者，但結(jié)果是相關的，因為早期OPC患者也經(jīng)常接受單側(cè)照射，兩者的光束設置是相似的。
美國斯隆·凱特琳紀念癌癥中心的研究：IMRT(A)和質(zhì)子治療(B)治療計劃的代表性圖像。與IMRT計劃相比，質(zhì)子治療的劑量下降更為陡峭。 計劃靶區(qū)(PTV)為粉紅色，圖中顯示等劑量線。 (圖片來自參考文獻2) MD安德森癌癥中心進行了一項前瞻性隊列研究，35例OPC患者接受IMPT同步化療，46例OPC患者接受IMRT同步化療。在IMPT組中，HPV陰性的患者為 5.7%，陽性的為74.3%，未知的為20.0%，而在IMRT組中，HPV陰性的患者為4.4%，陽性的為13.0%，未知的為82.6%。對接受IMRT的患者，在治療結(jié)束前和治療結(jié)束后的多個時間點，使用MDASI對患者的頭頸部癥狀(包括味覺、口干、吞咽/咀嚼、疲勞、疼痛、食欲、粘液、睡眠、嗜睡和困擾)進行評分。治療期間，IMPT組患者胃造口術的比例顯著低于IMRT組(20% vs 48%)，亞急性味覺失常和亞急性、慢性食欲不振的發(fā)生率也顯著低于IMRT組。MD安德森癌癥中心Blanchard等人的研究中，50例OPC患者接受IMPT，100例OPC患者接受IMRT。結(jié)果顯示兩組患者的局部控制率、總體生存率和無進展生存率相似，在≥3級皮炎或粘膜炎方面也無明顯差異。但是，IMPT組在放療后3個月，≥3級體重減輕和管飼依賴性顯著低于IMRT組，比值為0.44(18.0% vs 34.0%)，放療后1年的比值為0.23(8.0% vs 24.7%)；≥2級口腔干燥發(fā)生率也顯著低于IMRT組，比值為0.38(42.0% vs 61.2%)。上述結(jié)果表明，與IMRT相比，IMPT可顯著減少放療患者口腔干燥、管飼依賴性和嚴重體重減輕的發(fā)生率，且無損患者生存。
IMPT組與IMRT組患者的無進展生存率。(圖片來自參考文獻3)
賓夕法尼亞大學的研究納入64例I-IVA期OPC患者，31例患者術后接受筆形束掃描(PBS)質(zhì)子治療，33例患者術后接受容積弧形調(diào)強放療(VMAT)。在影響唾液分泌的多個正常結(jié)構的照射劑量方面，質(zhì)子治療組影明顯低于VMAT組，質(zhì)子治療照射劑量的降低也轉(zhuǎn)化為臨床益處。質(zhì)子治療組的患者在放療后3～12個月內(nèi)，口腔干燥情況明顯優(yōu)于VMAT組，且在放療后6個月和12個月，在臨床和統(tǒng)計學上均存在顯著差異。此外，質(zhì)子治療組的患者在放療后3個月和6個月的牙齒問題更少，在放療6～12個月后的身體狀況更好，而VMAT組的患者在放療12個月后，會發(fā)生頭頸部區(qū)域疼痛。MD安德森癌癥中心的Zhang等人進行的回顧性分析，比較了接受IMRT(n=534)或IMPT(n=50)治療的OPC患者下頜骨的照射劑量和下頜骨放射性壞死的發(fā)生率。IMPT組的最小和平均下頜照射劑量明顯更低。V45-V70與骨放射性壞死的發(fā)生顯著相關，IMPT組的V5-V70顯著低于IMRT組，因此IMPT組的下頜骨放射性壞死的發(fā)生更低：2.0% vs 7.7%。
患者IMRT和IMPT計劃的劑量-體積直方圖(DVH)；每個誤差線均使用平均值的95％置信區(qū)間構建。(圖片來自參考文獻4)MD安德森癌癥中心Langendijk等人的研究結(jié)果表明，質(zhì)子治療在保證療效的同時，可使多個危及器官接受較低的照射劑量，從而降低急性毒性反應的發(fā)生率(放療3個月內(nèi))，包括粘膜炎、管飼、口腔干燥和味覺失常；此外，還可以通過減少疲勞和惡心來改善患者總體健康狀況。質(zhì)子治療可降低放療后1年內(nèi)管飼和嚴重體重減輕的發(fā)生率，并可能降低下頜骨放射性壞死的發(fā)生風險。上述結(jié)果需在前瞻性研究(RCT或基于模型的臨床評估研究)中得到進一步驗證。此外，需要更長時間的隨訪來確定質(zhì)子治療在諸如口腔干燥和吞咽困難等晚期毒性反應方面的益處。 小編接下來將為大家?guī)?span style="font-size:16px;">荷蘭基于模型的患者選擇與臨床評估。更多精彩，敬請期待。（質(zhì)子中國 編譯報道）1. Meijer TW.H, Scandurra D, Langendijk JA. Reduced radiation-induced toxicity by using proton therapy for the treatment of oropharyngeal cancer. Br J Radiol 2020; 93: 20190955. doi:10.1259/bjr.20190955.2. Romesser PB, Cahlon O, Scher E, Zhou Y, Berry SL, Rybkin A, et al. Proton beam
radiation therapy results in signi cantly
reduced toxicity compared with intensity-
modulated radiation therapy for head and neck tumors that require ipsilateral
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radonc.2015.12.008.3. Blanchard P, Garden AS, Gunn GB,
Rosenthal DI, Morrison WH, Hernadez M, et al. Intensity-modulated proton beam
therapy (IMPT) versus intesity-modulated
photon therapy (IMRT) for patients with
oropharynx cancer-A case matched
analysis. Radiother Oncol 2016; 120: 48–55. doi:10.1016/j.radonc.2016.05.
022.4. Zhang W, Zhang X, Yang P, Blanchard P, Garden AS, Gunn B, et al. Intensity-
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