與光子放療相比，質(zhì)子治療本質(zhì)上減少了對患者的過量輻射。由于質(zhì)子束的入射劑量相對較低，并且在布拉格峰以外的出射劑量最小，因此與光子放療相比，質(zhì)子治療減少了束流路徑上患者正常組織吸收的輻射劑量。減少對膀胱、小腸、直腸和陰莖球的過量輻射，可能會(huì)降低接受前列腺癌治療患者的胃腸道(gastrointestinal, GI)、泌尿生殖系統(tǒng)(genitourinary, GU)和性毒性風(fēng)險(xiǎn)。與光子放療相比，質(zhì)子治療較低的累積劑量可能降低患者繼發(fā)腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)。由于質(zhì)子治療的相對生物學(xué)效應(yīng)(relative biologic effectiveness, RBE)，預(yù)計(jì)其療效至少與光子放療相當(dāng)。理論上，通過大分割遞送更大的單次照射劑量及更少的治療分割次數(shù)可能進(jìn)一步利用質(zhì)子治療的劑量學(xué)優(yōu)勢。質(zhì)子治療前列腺癌是一種有前途但有爭議的治療方法。盡管與光子放療相比，質(zhì)子治療具有劑量學(xué)優(yōu)勢，但其對患者和保險(xiǎn)公司增加的成本引發(fā)了人們對其價(jià)值的質(zhì)疑。并且目前缺乏高水平的證據(jù)證明其可改善患者生活質(zhì)量(quality of life, QOL)、降低毒性和提高患者的治愈率。已發(fā)表的多項(xiàng)前瞻性和回顧性研究證明質(zhì)子治療對局限性前列腺癌患者和術(shù)后需要輔助或挽救性盆腔放療患者的有效性和安全性。
日前，國際離子治療聯(lián)合會(huì)(Particle Therapy Co-Operative Group, PTCOG)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤委員會(huì)編寫《前列腺癌質(zhì)子治療共識聲明》，旨在解決當(dāng)前質(zhì)子治療適應(yīng)證、優(yōu)勢、劣勢和成本效益，指導(dǎo)前列腺癌質(zhì)子治療的臨床實(shí)踐和研究方向。原文發(fā)表于International Journal of Particle Therapy雜志，質(zhì)子中國將部分內(nèi)容整理后與大家分享。聯(lián)系質(zhì)子中國小編(微信號：ProtonCN)獲取全文。
隨著質(zhì)子治療和光子放療兩種治療方式治療計(jì)劃和遞送技術(shù)的不斷完善，與光子放療相比，質(zhì)子治療的相對優(yōu)勢和劣勢隨時(shí)間的推移而發(fā)展。這些比較結(jié)果取決于遞送技術(shù)：調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療(intensity-modulated proton therapy, IMPT)/雙散射質(zhì)子治療(double-scattering proton therapy, DSPT) vs. 靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiation therapy, IMRT)/動(dòng)態(tài)弧形光子放療。特殊設(shè)備的圖像引導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)管理和魯棒優(yōu)化進(jìn)一步改善了療效和成本。目前，可得出一些廣泛結(jié)論，即質(zhì)子在輻射遞送中比光子更具優(yōu)勢。首先，質(zhì)子治療降低了前列腺周圍危及器官(膀胱、小腸和直腸)的放射劑量，尤其是中低劑量區(qū)(1～50 Gy)(如圖1所示)。Trofimov等人比較了前列腺癌患者DSPT、IMPT和三維適形光子放療(3-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT)。制定并比較了10例患者的放療計(jì)劃，總劑量79.2 Gy(或GyRBE)，每次1.8 Gy(或GyRBE)。作者發(fā)現(xiàn)，與IMRT相比，質(zhì)子治療顯著減少了直腸和膀胱接受30 GyRBE的體積(V30)。質(zhì)子治療使直腸V30減少26%，膀胱V30減少20%。質(zhì)子治療也顯著減少直腸V50，但與低等劑量相比，獲益較小(28% vs. 34%; P=0.027)。Vargas等人比較了IMRT和使用筆形束掃描(pencil-beam scanning, PBS)的質(zhì)子治療，僅前列腺進(jìn)行放療，總劑量78 Gy(或GyRBE)，每次2 Gy(或GyRBE)。作者為10例患者制定計(jì)劃，臨床靶區(qū)體積(clinical target volume, CTV)到計(jì)劃靶區(qū)體積(planning target volume, PTV)的外擴(kuò)軸向尺寸為5 mm，頭腳方向尺寸為8 mm。在接受治療的前列腺癌患者中，與IMRT相比，質(zhì)子治療顯著減少了接受劑量10～80 Gy(V10～V80 GyRBE)的直腸體積。此外，質(zhì)子治療顯著減少了接受10～35 Gy(V10～V35 GyRBE)的膀胱體積。同樣，Chera等人對15例需要盆腔淋巴結(jié)照射的高危前列腺癌患者的IMRT和DSPT計(jì)劃進(jìn)行了比較。CTVs包括盆腔淋巴結(jié)、前列腺和近端精囊。前列腺和近端精囊CTV與淋巴結(jié)CTV序貫照射，分別為46 Gy(或GyRBE)，每次2 Gy(或GyRBE)。將前列腺和近端精囊CTV推量32 Gy，總劑量78 Gy(或GyRBE)。與IMRT相比，DSPT計(jì)劃顯著減少了接受5～40 Gy(V5～V40 GyRBE)的直腸體積，從71%減少至53%(P＜0.05)。質(zhì)子治療也顯著減少了過量照射的膀胱V5～V40 GyRBE，從63%減少至40%(P＜0.05)。
圖1. IMRT與DSPT前列腺癌治療的比較。質(zhì)子治療計(jì)劃減少了膀胱、直腸和陰莖球的輻射劑量，但增加了股骨頭的劑量。兩個(gè)計(jì)劃與處方等劑量線的適形性相似。
過去，研究者已經(jīng)證明，中低劑量的前列腺放療可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)。Vargas等人證實(shí)，在進(jìn)行光子放療時(shí)，接受50 Gy(V50)的直腸體積與2級以上長期直腸毒性相關(guān)。Pederson等人發(fā)現(xiàn)40%或更低的直腸V40降低了前列腺癌患者經(jīng)IMRT后2級以上直腸毒性風(fēng)險(xiǎn)。下直腸中低劑量(V25～V40)也與患者報(bào)告的前列腺放療后的GI結(jié)果相關(guān)。此外，Yahya等人發(fā)現(xiàn)外照射放療后尿頻率與接受41 Gy的膀胱體積有關(guān)。這些結(jié)果表明，質(zhì)子治療所允許的劑量學(xué)改進(jìn)可能具有臨床意義。質(zhì)子治療可能改善輻射劑量的均勻性，尤其是PTV內(nèi)。計(jì)劃劑量均勻是理想的分割放療。均勻性的計(jì)劃避免了遞送“熱點(diǎn)”，即在靶區(qū)或者危及器官周圍無意增加的劑量。Trofimov等人表明，在接受治療的前列腺癌患者中，與IMRT相比，質(zhì)子治療減少了最大劑量和接受110%最大劑量以上的體積。第三，與IMRT相比，接受質(zhì)子治療的前列腺癌患者繼發(fā)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更低。Yoon等人發(fā)現(xiàn)IMRT計(jì)劃產(chǎn)生的累積劑量遠(yuǎn)高于質(zhì)子治療計(jì)劃，作者預(yù)測治療前列腺癌時(shí)，IMRT導(dǎo)致繼發(fā)腫瘤發(fā)生的可能性是質(zhì)子治療的5倍。類似的研究中，F(xiàn)ontenot等人利用前列腺癌放療后的繼發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)模型分析得出結(jié)論，與IMRT相比，質(zhì)子治療可降低26%至39%的繼發(fā)惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Chung等人對558例接受質(zhì)子治療的患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，并將其與接受光子放療的患者進(jìn)行配對。在每個(gè)隊(duì)列中，30%的患者患有前列腺癌?？偟膩碚f，在6.7年的中位隨訪中，接受質(zhì)子治療的患者患繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)低于接受光子放療的患者(5.2% vs. 7.5%；危險(xiǎn)比[hazard ratio, HR]，0.52; P=0.009)。Chung等人發(fā)表的一項(xiàng)研究比較了從美國大型數(shù)據(jù)庫診斷代碼推斷出接受3D-CRT、IMRT或質(zhì)子治療的各種診斷和年齡的患者繼發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率。該研究的中位隨訪時(shí)間為5年，研究表明，與IMRT或3D-CRT技術(shù)相比，對于所有年齡和疾病部位(包括前列腺癌)，接受質(zhì)子治療的患者繼發(fā)腫瘤發(fā)生率顯著降低。盡管這兩項(xiàng)研究似乎表明質(zhì)子治療可以降低繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但兩項(xiàng)研究均為回顧性分析，并且可能由于沒有考慮可能影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素(包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境)而產(chǎn)生偏差。與IMRT相比，質(zhì)子治療的劑量分布可能存在劣勢。Trofimov等人發(fā)現(xiàn)IMRT比DSPT提供更好的靶區(qū)高劑量體積適形性。IMRT的平均適形指數(shù)為2.73，DSPT計(jì)劃為3.11(P=0.004)。同樣，在比較IMRT與DSPT時(shí)，Underwood等人發(fā)現(xiàn)在評估處方等劑量線時(shí)，IMRT提供比質(zhì)子治療更好的高劑量適形性。此外，與DSPT相比，IMRT直腸和膀胱接受的V50～V70體積更小。DSPT的這種不足可通過使用IMPT來消除，IMPT是一種使用PBS技術(shù)更精確的質(zhì)子遞送方法。Trofimov等人發(fā)現(xiàn)，在對前列腺進(jìn)行高劑量放療時(shí)，IMPT提供比IMRT更好的適形指數(shù)。
一些人認(rèn)為，與光子放療相比，質(zhì)子束的放射生物學(xué)效應(yīng)和射程存在更大的不確定性，這些可能不利于質(zhì)子治療。質(zhì)子束剖面中細(xì)胞的損傷程度可能不均勻，這使腫瘤反應(yīng)和毒性的預(yù)測變得復(fù)雜。盡管大多數(shù)臨床中心假設(shè)質(zhì)子治療的RBE恒定為1.1，但一些研究人員發(fā)現(xiàn)RBE隨束流角度和束流位置變化而變化。臨床前數(shù)據(jù)表明擴(kuò)展布拉格峰(spread-out bragg peak, SOBP)遠(yuǎn)端邊緣的RBE為1.1。如果忽略這些變化，與光子放療相比，患者可能面臨更大的毒性風(fēng)險(xiǎn)。例如，若質(zhì)子束停止在直腸前壁上或直腸內(nèi)，直腸壁損傷可能多于標(biāo)準(zhǔn)劑量體積直方圖參數(shù)預(yù)測值。相反，若利用可變RBE，若更大的RBE區(qū)域集中在大體腫瘤體積上，則可能有助于腫瘤控制。與這些潛在不確定性相關(guān)的任何不同負(fù)面影響均需與質(zhì)子治療整體劑量顯著降低進(jìn)行權(quán)衡。與光子放療相比，質(zhì)子治療具有降低與劑量學(xué)優(yōu)勢相關(guān)的急性和晚期毒性風(fēng)險(xiǎn)的潛力，因此質(zhì)子治療在前列腺癌患者治療中一些臨床情況下適用。質(zhì)子治療前列腺癌的適應(yīng)證見表1。表1.IMRT-VMAT、DSPT與IMPT的比較及適應(yīng)證
美國目前正在進(jìn)行的前列腺癌前瞻性臨床試驗(yàn)見表2，將進(jìn)一步明確質(zhì)子治療在前列腺癌中的作用。表2.質(zhì)子治療前列腺癌的臨床試驗(yàn)
質(zhì)子治療是前列腺癌患者有效的治療方法，與光子放療相比，質(zhì)子治療減少了對前列腺周圍正常組織的過量輻射。一些前瞻性和回顧性研究表明質(zhì)子治療在前列腺癌治療中的安全性和有效性，一些長期隨訪數(shù)據(jù)已經(jīng)可用，并且正在不斷積累。因此，質(zhì)子治療在前列腺癌治療中不應(yīng)被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)性的。對于局限性前列腺癌患者或術(shù)后患者來說是有效的。對于高危或淋巴結(jié)陽性需要盆腔淋巴結(jié)放射治療的患者也可以安全地實(shí)施。雖然質(zhì)子治療的放射生物學(xué)不確定性尚未完全了解，但隨著我們知識的增長，質(zhì)子治療的優(yōu)勢和局限性將變得更加清晰。不久的將來，多項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果也將有助于我們理解質(zhì)子治療在前列腺癌治療中的相對安全性和有效性。由于質(zhì)子治療的相關(guān)費(fèi)用持續(xù)下降，進(jìn)一步證據(jù)表明質(zhì)子治療作為一種有效的低分割治療平臺，可能是前列腺癌治療的一種經(jīng)濟(jì)有效的治療方式。(質(zhì)子中國 編譯報(bào)道)Bryant C M, Henderson R H, Nichols R C, et al. Consensus Statement on Proton Therapy for Prostate Cancer[J]. International Journal of Particle Therapy, 2021.
