靶向蛋白降解是以泛素-蛋白酶體系統(tǒng)為基礎(chǔ)，用小分子降解劑誘導(dǎo)靶蛋白降解的一種技術(shù)，其中最主要的兩種降解機(jī)制包括蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）和分子膠，二者各有優(yōu)缺點(diǎn)：PROTAC適于理性設(shè)計(jì)，但由于分子量偏大，導(dǎo)致成藥性不足；分子膠分子量小，成藥性好，且能降解難成藥靶點(diǎn)，但設(shè)計(jì)難度大，目前還沒有很好的相應(yīng)藥物開發(fā)策略。
靶向蛋白降解是以泛素-蛋白酶體系統(tǒng)為基礎(chǔ)，用小分子降解劑誘導(dǎo)靶蛋白降解的一種技術(shù)，其中最主要的兩種降解機(jī)制包括蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）和分子膠，二者各有優(yōu)缺點(diǎn)：PROTAC適于理性設(shè)計(jì)，但由于分子量偏大，導(dǎo)致成藥性不足；分子膠分子量小，成藥性好，且能降解難成藥靶點(diǎn)，但設(shè)計(jì)難度大，目前還沒有很好的相應(yīng)藥物開發(fā)策略。 近日，清華大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Research》雜志上發(fā)表了題為“Merging PROTAC and molecular glue for degrading BTK and GSPT1 proteins concurrently”的研究論文，根據(jù)PROTAC和分子膠的特點(diǎn)首次設(shè)計(jì)合成了一系列雙靶、雙機(jī)制的降解劑，并證明了這類降解劑既保留了降解布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）的PROTAC活性，又兼具降解細(xì)胞周期G1到S期轉(zhuǎn)換1蛋白（GSPT1）的分子膠特點(diǎn)；同時(shí)，通過與單靶抑制劑或降解劑相比，研究所涉及合成的雙機(jī)制降解劑在多種彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）及急性髓系白血病（AML）細(xì)胞上均具有更高效的增殖抑制活性。 該研究以PROTAC的思路設(shè)計(jì)合成雙機(jī)制降解劑，解決了分子膠設(shè)計(jì)難度高的問題，而作為分子膠降解靶向蛋白也補(bǔ)充了PROTAC在生物活性上的不足，為難治性腫瘤治療藥物開發(fā)提供了新的思路。(生物谷Bioon.com） |
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