早產(chǎn)的發(fā)生率在不斷上升，是圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。極早產(chǎn)兒（胎齡<28周）非常容易患上嚴(yán)重的腦損傷。然而，目前尚不清楚其腦損傷的原因。

腸道中的微生物群與免疫系統(tǒng)合作，免疫系統(tǒng)反過來監(jiān)測(cè)腸道微生物群并對(duì)它們產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。此外，腸道通過迷走神經(jīng)以及免疫系統(tǒng)與大腦接觸?？茖W(xué)家稱之為腸-免疫-腦軸。腸道微生物群在健康人體內(nèi)處于平衡狀態(tài)。極早產(chǎn)兒的免疫系統(tǒng)和微生物群尚未得到充分發(fā)展，可能會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生負(fù)面影響，目前尚不清楚其具體機(jī)制。

2021年9月3日，維也納醫(yī)科大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上發(fā)表了題為：Aberrant gut-microbiota-immune-brain axis development in premature neonates with brain damage 的研究論文。

該研究對(duì)60名極早產(chǎn)兒住院期間的腸道微生物群、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)生理學(xué)發(fā)育進(jìn)行了全面分析，發(fā)現(xiàn)極早產(chǎn)兒的大腦發(fā)育包括三個(gè)主要階段：初始靜止期，神經(jīng)生理成熟期和足月等效期。該研究確定了克雷伯氏菌引起的胃腸道過度生長(zhǎng)與某些免疫細(xì)胞的存在增加和早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)展有關(guān)。

2017 年 9 月至 2019 年 6 月期間，研究團(tuán)隊(duì)招募了 60 名極早產(chǎn)兒。為了表征患者的神經(jīng)生理發(fā)育，他們采用振幅整合腦電圖（aEEG）總分評(píng)估，觀察到神經(jīng)生理學(xué)成熟的一致趨勢(shì)，其特征在于初始靜止階段，隨后是一段神經(jīng)生理學(xué)成熟期，并最終達(dá)到與足月等效年齡的平穩(wěn)期。腦損傷嬰兒的成熟期延遲，神經(jīng)生理發(fā)育受到短暫抑制，表明其在病理學(xué)中起重要作用。

T淋巴細(xì)胞是膿毒癥誘導(dǎo)的腦損傷的關(guān)鍵介質(zhì)，但它們?cè)谏缙诘膫€(gè)體發(fā)育，以及它們與極早產(chǎn)兒圍產(chǎn)期腦損傷的關(guān)聯(lián)，仍然知之甚少。為了研究與圍產(chǎn)期腦損傷相關(guān)的 T 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的時(shí)間變化，研究團(tuán)隊(duì)通過流式細(xì)胞術(shù)研究了 T 細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)γδT細(xì)胞在腦損傷患兒體內(nèi)的數(shù)量明顯升高，這些γδT細(xì)胞由趨炎因子IL-17a 和 VEGF-A 驅(qū)動(dòng)，表明腦損傷新生兒表現(xiàn)出促炎性極化 T 細(xì)胞反應(yīng)。

微生物群是免疫耐受的重要煽動(dòng)者。研究團(tuán)隊(duì)采用 16S rRNA 基因靶向 qPCR 和 16S rRNA 基因擴(kuò)增子測(cè)序來量化糞便樣本中的總細(xì)菌數(shù)量，并對(duì)群落組成進(jìn)行定量微生物組分析。他們觀察到細(xì)菌數(shù)量隨時(shí)間逐漸增多，并在分娩后 2 周趨于穩(wěn)定。引人注目的是，肺炎克雷伯菌與嚴(yán)重腦損傷之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián)。該菌株是從患有嚴(yán)重腦損傷的早產(chǎn)兒的糞便中分離出來的，其基因組具有幾種潛在的毒力因子以及支持其在發(fā)炎腸道中定殖的基因。以上結(jié)果表明克雷伯菌過度生長(zhǎng)與腦損傷有關(guān)。

為了識(shí)別腦損傷的可靠生物標(biāo)志物，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)微生物組、代謝組、臨床、免疫學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了綜合分析。腦損傷的最強(qiáng)指標(biāo)是克雷伯氏菌水平升高、外周血 C反應(yīng)蛋白、特定T細(xì)胞群（包括 γδ T 細(xì)胞）和幾種細(xì)胞因子和趨化因子。

總之，該研究確定了一些暗示腸-微生物群-免疫-腦軸發(fā)育異常的特征。嚴(yán)重腦損傷的嬰兒表現(xiàn)出促炎性 T 細(xì)胞極化，其特征是外周血中 γδ T 細(xì)胞的擴(kuò)增，并由分娩后不久 IL-17a 和 VEGF-A 分泌升高驅(qū)動(dòng)。隨后，這些嬰兒的神經(jīng)生理學(xué)成熟開始延遲。腸道中的克雷伯氏菌過度生長(zhǎng)促進(jìn)腦損傷。因此，克雷伯氏菌參與腸道微生物群-免疫-腦軸的失調(diào)，并可能加劇腦損傷。