作者：丹尼爾·海岸，2021 4月30日，

“每個 mRNA 先驅(qū)都應該評估他們的大量專利組合，以確定哪些現(xiàn)有專利可以針對其他市場參與者強制執(zhí)行分析他們現(xiàn)有的專利申請，以確定是否可以編寫廣泛的權(quán)利要求來涵蓋當前或預期的競爭對手活動。”

在本系列的第一部分，我們總結(jié)了新冠疫情大流行一年以來的 mRNA IP 和競爭格局，我們重點關注市場參與者 BioNTech、Moderna 和 CureVac；在第二部分中，我們討論了 Translate BIO、Arcturus 和 eTheRNA（以及其他初創(chuàng)公司），并提供了與某些 Arbutus 脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 遞送技術相關的活動背景。

在這里，我們對當前形勢進行了分析并提供了結(jié)論。

Moderna、BioNTech 和 CureVac——領先的先驅(qū)

目前 mRNA 領域最大和定位最好的三個參與者是 Moderna、BioNTech 和 CureVac，每個公司都擁有非常大的專利資產(chǎn)、11 位數(shù)的市值、兩位數(shù)的候選產(chǎn)品、多年的開發(fā)工作和積累的專業(yè)知識在他們的領導下，關鍵許可和其他戰(zhàn)略聯(lián)盟已經(jīng)到位，用于基于 mRNA 的產(chǎn)品的制造、開發(fā)和商業(yè)化。Moderna 和 BioNTech（與輝瑞公司合作）均通過批準將其各自的新冠疫苗產(chǎn)品商業(yè)化，分別突破了 mRNA 的某些監(jiān)管障礙，而 CureVac顯然在第三階段臨床試驗中推出自己的新冠疫苗疫苗也不甘落后.

Moderna 和 BioNTech 似乎都受益于對 UPenn 遺留 mRNA 技術的非排他性再許可，但這些協(xié)議的核心條款尚未公開。雖然至少一項 UPenn 專利似乎具有廣泛的權(quán)利要求，但尚不清楚這些權(quán)利要求有多強，或者 mRNA 領域的其他專利是否需要 UPenn 的專利才能運作。例如，目前尚不清楚 CureVac 是否獲得了 UPenn 的傳統(tǒng) mRNA 技術的許可，或者需要。CureVac 已經(jīng)在歐洲撤銷了一項 UPenn 專利，但沒有 CureVac 或任何其他方就UPenn 的'036 專利提交多方審查 (IPR) 的記錄。 

BioNTech 和 Moderna 在尋求使競爭對手的專利無效方面都有些積極，BioNTech 對一項 Moderna 專利和五項 CureVac 專利提出異議，Moderna 對四項 Arbutus 專利提交了三項知識產(chǎn)權(quán)和一項異議，對一項 CureVac 專利提出異議。另一方面，CureVac 迄今為止似乎沒有直接攻擊其競爭對手的專利，至少是以眾所周知的方式。隨著商業(yè) mRNA 市場的發(fā)展，預計會看到更多的戰(zhàn)略有效性挑戰(zhàn)，特別是因為像 IPR 這樣的無效程序的成本相對較低（例如，估計數(shù)十萬美元，而地區(qū)法院訴訟可能花費數(shù)百萬美元），雖然在運營自由方面可能會產(chǎn)生巨大的好處，

圖 8：截至 2021 年 4 月的 mRNA IP 和競爭格局概述。注意，上述概述以及第 I、II 和 III 部分中提供的其他信息處于不斷變化的狀態(tài)，并受到持續(xù)的重大變化（例如，市值異議和知識產(chǎn)權(quán)申請、監(jiān)管候選人、聯(lián)盟等都在不斷變化，并將繼續(xù)持續(xù)變化）。這是截至 2021 年 4 月的一張快照。

LNP 和其他輸送系統(tǒng)對商業(yè)化至關重要

LNP 和其他相關 mRNA 遞送技術是上市商業(yè)化的關鍵，因為 mRNA 序列必須首先封裝在遞送系統(tǒng)中，以避免被人體免疫系統(tǒng)破壞并有效進入人體細胞。輸送系統(tǒng)的技術組成和對身體的影響各不相同，因此每個輸送系統(tǒng)都將面臨不同的監(jiān)管障礙。例如，LNP 交付系統(tǒng)沒有長期的監(jiān)管記錄；第一種基于 LNP 的藥物于2018 年獲得 FDA 批準用于罕見遺傳病。這種有限的監(jiān)管歷史使此類系統(tǒng)的過程可能更加復雜。

因此，mRNA 候選批準的時機和成功可能在很大程度上取決于所使用的遞送技術。如果交付技術未經(jīng)證實，開發(fā)商可能需要重新與監(jiān)管機構(gòu)進行審查，這可能需要大量時間。另一方面，相同且先前批準的遞送系統(tǒng)可用于針對不同適應癥的多個不同mRNA序列。如果監(jiān)管問題集中在新序列和適應癥有效性上，而不是已經(jīng)建立的遞送系統(tǒng)的安全性，那么這可能會加快批準過程。

因此，mRNA 市場參與者采取各種方法來確保 LNP 技術用于他們自己定制的商業(yè)化計劃也就不足為奇了。例如，該領域的一些公司開發(fā)了自己量身定制的 LNP 技術以適應他們的候選人，一些公司獲得了 LNP 技術的許可，一些公司試圖使競爭對手的 LNP 傳輸系統(tǒng)專利無效以允許使用自由，還有一些公司采取了許多或以上所有步驟以獲得更多樣化的方法。

mRNA 遞送技術已經(jīng)在競爭對手中引發(fā)了幾個專利問題。就 Moderna 而言，該公司似乎（至少以前）依賴與某些 Arbutus LNP 輸送系統(tǒng)相關的技術，但也表示它現(xiàn)在擁有自己的輸送技術，不需要 Arbutus 的許可即可將其產(chǎn)品商業(yè)化（包括其 COVID-19 疫苗）。雖然有報告表明 Moderna 疫苗的批準可能至少部分依賴于使用 Arbutus '069 專利權(quán)利要求涵蓋的技術生成的臨床前數(shù)據(jù)，但 Moderna 表示，它使用的 LNP 遞送系統(tǒng)與其商業(yè) mRNA-1273 藥物產(chǎn)品有關是不同的。

Moderna 能夠基于新的輸送系統(tǒng)快速獲得監(jiān)管批準這一事實似乎有些奇怪，因為監(jiān)管機構(gòu)無疑需要大量數(shù)據(jù)來證明新輸送技術的臨床使用是合理的。但是 Moderna 的管道是所有市場參與者中最大的，并且 Moderna 大概有機會在 COVID-19 爆發(fā)之前很久就與監(jiān)管機構(gòu)一起審查其新的 LNP 系統(tǒng)，可能早在 2016 年，當時該公司知道其許可證Arbutus LNP 技術可能受到質(zhì)疑。

據(jù)報道，Moderna 的首席執(zhí)行官斯蒂芬·班塞爾 (Stephane Bancel)表示，該公司在 Arbutus LNP 交付技術之外進行了創(chuàng)新，因為“我們知道它不是很好”，“這很好，”他補充道。該公司的公開聲明支持這一主張。在最近提交給美國證券交易委員會的文件中，Moderna表示，雖然它“最初使用基于已知脂質(zhì)系統(tǒng)的 LNP 配方”，但它“在遞送科學方面進行了大量投資，并且已經(jīng)開發(fā)了 LNP 技術以及替代納米顆粒方法”來開發(fā)它自己的“專有”交付系統(tǒng)。至于 Moderna 的確切技術，當被問及 Moderna 是否會提供其用于 mRNA-1273（其疫苗產(chǎn)品）的摩爾比時，Moderna 代表說, “不，我們目前不會披露我們的專有比率?！?nbsp;也許這些摩爾比和其他與 Moderna 交付技術相關的細節(jié)會在兩家公司之間的專利侵權(quán)訴訟中被發(fā)現(xiàn)。

另一方面，BioNTech 似乎正在許可某些 Arbutus LNP 交付技術。它是否擁有自己的突出的本土交付平臺，目前依賴于其藥物尚不清楚。因此，如果 BioNTech 嚴重依賴 '069 專利涵蓋的 Arbutus LNP 遞送技術可能在上訴時被確認無效，Moderna 就其知識產(chǎn)權(quán)對 '069 Arbutus 專利提出上訴的結(jié)果可能會對 BioNTech 產(chǎn)生重大影響。

至于 CureVac，其團隊目前并未因其交付技術而卷入此類爭議，而是似乎對其交付系統(tǒng)采取了多元化的方法。這家德國公司從 Arcturus 和 Acuitas 獲得了 LNP 輸送技術的許可，還開發(fā)了自己的輸送技術，稱為 CVCM（CureVac 載體分子）。CureVac 已經(jīng)表明“LNP 和 CVCM 遞送技術在它們的適用性方面相輔相成，使我們能夠在 mRNA 空間內(nèi)覆蓋更多的模式。” 這種多樣化的方法可能被證明是明智的，特別是如果各種藥物產(chǎn)品需要不同的遞送技術，并且每種技術都由監(jiān)管機構(gòu)分別審查，從而為更廣泛的候選藥物的商業(yè)化提供靈活性。

Translate BIO、Arcturus 和 eTheRNA 以及其他初創(chuàng)公司

Translate BIO 和 Arcturus 在商業(yè) mRNA 市場的曙光中也處于有利地位，雖然這些參與者的資本不如 Moderna、BioNTech 和 CureVac，但各自的市值都超過 10 億美元，使他們自己成為非常重要的參與者。盡管重要的是要認識到，對于所有這些參與者來說，市值不一定是市場實力的指標，而且在短時間內(nèi)可能會發(fā)生很大變化。正如著名經(jīng)濟學家本杰明格雷厄姆所說；“從短期來看，股市是一臺投票機，但從長遠來看，它是一臺稱重機?！?nbsp;每家公司都會根據(jù)自己的基本面上升或下降。

Translate BIO 是 mRNA 領域的另一位先驅(qū)，擁有自己的大量專利組合和近十種產(chǎn)品，其中兩種在臨床中，包括 COVID-19疫苗和囊性纖維化候選藥物，同時與賽諾菲進行戰(zhàn)略合作傳染病。這家總部位于馬薩諸塞州列克星敦的公司已經(jīng)獨立開發(fā)了自己的 LNP 技術和從麻省理工學院獲得許可的 LNP 技術，并且顯然沒有試圖挑戰(zhàn)競爭對手的知識產(chǎn)權(quán)專利或迄今為止的異議，至少是公開的。與 CureVac 一樣，沒有公開跡象表明 Translate BIO 許可或需要 UPenn 的任何遺留 LNP 專利。

圣地亞哥的 Arcturus 有四種候選藥物，其中兩種在臨床中（一種 COVID-19疫苗和一種鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥的候選藥物），并且還擁有大量專利組合，其中包括 LNP 技術，它（至少部分）許可給 CureVac。與 Translate BIO 一樣，Arcturus 迄今為止似乎沒有對競爭對手的專利提出任何知識產(chǎn)權(quán)或異議（至少沒有公開跡象），并且不清楚 Arcturus 是否從 UPenn 獲得了 mRNA 技術的許可。

最后，新興的比利時生物技術公司 eTheRNA 擁有不斷增長的臨床前產(chǎn)品管道和專利組合，并且顯然已經(jīng)開發(fā)了自己的 LNP 技術，同時有趣的是，它是迄今為止針對 CureVac 專利的最小但顯然最具侵略性的市場參與者，提出了八項反對CureVac 在歐洲獲得專利。與其他幾家市場參與者一樣，目前尚不清楚 eTheRNA 是否擁有 UPenn 的 mRNA 技術許可。

除了 eTheRNA，該領域還存在許多其他新興公司，包括 Sangamo Therapeutics、c?IMMUNE、Stemirna Therapeutics、Genevent Sciences、In-Cell-Art、Ethris、Tiba Biotechnology、ReCode Therapeutics、Strand Therapeutics、GreenLight Biosciences、Kernal Biologics, Inc ., 和其他人——毫無疑問還有更多。

此類初創(chuàng)公司可能會通過尋找新的利基治療領域來推動 mRNA 科學和該科學的轉(zhuǎn)化，從而推動 mRNA 技術市場的增長，并利用新療法以及用于此類新療法的新 mRNA 遞送技術。因此，初創(chuàng)公司和現(xiàn)有市場參與者的創(chuàng)新和增長機會可能會因進一步的監(jiān)管批準而加速，推動新的 mRNA 療法治療和預防疾病。

專利訴訟——尚無重大報告

雖然這些競爭對手正在進行無效訴訟，但迄今為止還沒有任何重大的聯(lián)邦地區(qū)法院專利侵權(quán)訴訟（除了第一部分討論的針對 BioNTech 和輝瑞的 Allele 案）。這一事實并不令人意外，因為除了 COVID 疫苗外，市場上沒有其他獲批的商業(yè) mRNA 產(chǎn)品，據(jù)推測，公司不希望通過提起專利侵權(quán)訴訟而被視為阻礙大流行疫苗接種工作。出于與我們之前討論的類似的經(jīng)濟原因，主要參與者可能會效仿 Moderna 及其專利承諾。

此外，由于市場上缺乏其他基于 mRNA 的產(chǎn)品，競爭對手之間的大部分 mRNA 開發(fā)活動仍然是秘密的，并且也可能受到 35 USC §271(e)(1) 安全港條款的保護，該條款免于侵權(quán)將第三方專利僅用于與開發(fā)和提交信息以供監(jiān)管批準合理相關的用途。見，例如， 默克公司訴Integra生命科學我公司。, 545 US 193, 202 (2005)。因此，專利訴訟可能缺乏支持侵權(quán)索賠的適當依據(jù)，再加上缺乏商業(yè)銷售，可能為時過早。

盡管如此，由于潛在的新 mRNA 市場有數(shù)十億美元（甚至可能更多）的風險，盡管 Moderna 于 2020 年 10 月做出了專利承諾，但人們預計 mRNA 領域不會長期免于訴訟。隨著新市場的實現(xiàn)，未來對新適應癥和新藥市場的監(jiān)管批準將有助于推動專利侵權(quán)訴訟、許可交易和并購活動的制度和規(guī)模。

密切關注大型制藥公司

雖然參考的先驅(qū)公司已經(jīng)建立了自己的地位并取得了長足的發(fā)展，但重要的是要密切關注大型制藥公司。幾家巨頭已經(jīng)與某些 mRNA 市場參與者就一系列 mRNA 合作（例如 BioNTech 和 Pfizer/Genentech/Sanofi；CureVac 和諾華/葛蘭素史克/拜耳；Moderna 和默克/阿斯利康/Vertex；Translate BIO 和賽諾菲）。

這些合作本身有力地表明了大型制藥公司的興趣和信念，即 mRNA 可能對其未來的底線至關重要。輝瑞的首席執(zhí)行官 Albert Bourla最近更加直接，他說：“我們喜歡與 BioNTech 合作，但我們不需要與 BioNTech 合作……我們有自己的專業(yè)知識?！?br>
這是這家制藥巨頭的大膽評論，應該促使所有 mRNA 市場的先驅(qū)者，不僅是 BioNTech，評估他們對大型制藥公司和其他尋求通過自己的 mRNA 技術獨立進入美國和其他市場的公司的影響交易已經(jīng)到位。

專利組合可以提供寶貴的影響力，但并非所有專利都是平等的，可執(zhí)行專利權(quán)利要求的范圍需要足夠廣泛以涵蓋競爭對手的活動。因此，每個 mRNA 先驅(qū)都應評估其大量專利組合，以確定哪些現(xiàn)有專利在商業(yè)化后可針對其他市場參與者或潛在市場參與者強制執(zhí)行。

mRNA 先驅(qū)應該分析他們現(xiàn)有的專利申請，以確定是否可以編寫廣泛的權(quán)利要求來涵蓋當前或預期的競爭對手活動，并且還應該為此生成和提交新的申請和權(quán)利要求。這一過程將導致每個專利資產(chǎn)的杠桿作用最大化，這將有助于執(zhí)法活動、許可交易以及通過合并或收購退出的設置。既然 mRNA 是一個可行的商業(yè)平臺，先驅(qū)者在與大型制藥公司和其他合作者達成交易時擁有更多的影響力，先驅(qū)者應該采取這些和其他步驟來最大化他們的市場和談判地位，以符合他們的總體戰(zhàn)略目標。

也許輝瑞針對 BioNTech 的不祥評論是旨在擴大其在疫苗市場的實力的并購活動的第一個序曲?；蛘?a target="_blank" >葛蘭素史克或諾華，各自與 CureVac 存在關系，同樣可能與 CureVac 合并、收購或擴大他們與 CureVac 的關系，以試圖在其他 mRNA 空間中建立主導地位?；蛘哔愔Z菲，已經(jīng)與 BioNTech、Translate BIO 和Moderna達成交易，通過此類合作伙伴關系和額外收購擴大能力，從而在 mRNA 市場開拓出自己的地位（賽諾菲以4.7 億美元的價格收購了 mRNA 初創(chuàng)公司Tidal，用于“現(xiàn)成的” ”本月早些時候針對癌癥、炎癥性疾病和其他潛在疾病的細胞療法）。

隨著 mRNA 市場的發(fā)展，只有時間才能回答這些問題。

全球醫(yī)療保健已發(fā)生轉(zhuǎn)變

最后，在我們結(jié)束本系列文章時，我們從有生以來第一次大流行的背景下從 mRNA 市場動態(tài)中退后一步，以了解適用于全球健康的更大圖景。

新冠疫苗的制造、供應和分銷可能是迄今為止任何藥物（在任何領域）中最重要的任務。事實上，疫苗旨在覆蓋地球上幾乎每個人，涉及專門的處理設備和協(xié)議，并且需要與世界各地的眾多政府、私人、非政府和非營利組織進行前所未有的協(xié)調(diào)。

這個過程現(xiàn)在正在執(zhí)行中，從病毒被識別和繪制出來大約一年后就可以看到這種情況發(fā)生，這是非常了不起的。如果 mRNA 技術被證明如許多人預期的那樣具有開創(chuàng)性，那么鑒于mRNA 療法與傳統(tǒng)疫苗在治療方法和合成速度、開發(fā)速度和規(guī)模方面的根本不同，全球?qū)ξ磥泶罅餍械姆磻士赡軙M一步降低. 當然，像其他藥物一樣，為患者提供有效的 mRNA 藥物的最大限速器將是監(jiān)管試驗和批準。面對另一場大流行或其他危險且廣泛的傳染病，監(jiān)管機構(gòu)和開發(fā)商如何能夠進一步加快審批流程，還有待觀察。

無論如何，從長遠來看，新的基礎設施無疑將對全球健康產(chǎn)生積極影響，包括在另一場大流行的情況下，或解決需要廣泛、全球或大區(qū)域分布的其他致命傳染病。新的基礎設施也將特別適用于 mRNA 藥物，包括針對患者人群相對較少的適應癥的藥物，例如腫瘤學、囊性纖維化和其他需要獨特的 mRNA 和遞送系統(tǒng)存儲和遞送協(xié)議的危險疾病，并且將受益于已建立的基于 mRNA 生態(tài)系統(tǒng)的關系。

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