作者：朱以誠(chéng)，郭玉璞

單位：北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)科

線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)是一組少見的由線粒體結(jié)構(gòu)和(或) 功能異常所導(dǎo)致的以腦和肌肉受累為主的多系統(tǒng)疾病。患者多于10～40 歲發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不耐受、卒中樣發(fā)作、癲癇、認(rèn)知功能障礙、高乳酸血癥，肌肉活檢可見不整紅邊纖維(RRF) 。

該組疾病由Pavlakis 等[1]于1984 年首先命名報(bào)道， 迄今已形成一整套臨床、影像、病理和基因診斷標(biāo)準(zhǔn)。北京協(xié)和醫(yī)院完整保存了自1921 年建院以來的全部住院病歷資料，這些珍貴的歷史文件使得我們有機(jī)會(huì)回顧這一罕見疾病在本院的認(rèn)識(shí)過程，重溫臨床工作背后的探索和思考。

1 二十年探索

20世紀(jì)60至70年代，有姜氏三兄弟先后在北京協(xié)和醫(yī)院診治并最終在本院死亡，3例患者臨床表現(xiàn)非常相似，均于10余歲起病，身材矮小，以癲癇為首發(fā)癥狀，并伴有輕偏癱、進(jìn)展性的智能障礙、皮層盲或神經(jīng)性耳聾，病程4 ～ 7 年死亡。

三兄弟曾于北京各醫(yī)院神經(jīng)科就診但診斷不一，在本院進(jìn)行了詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)查體、腰椎穿刺、腦電圖、頭顱平片及氣腦造影等檢查，當(dāng)時(shí)的臨床診斷是“彌散性硬化”，最終此三兄弟先后死于本院神經(jīng)科病房(圖1～6) 。

圖1 1965年姜氏三兄弟之一的住院病歷1

圖2 1965年姜氏三兄弟之一的住院病歷2

圖3 1970年姜氏三兄弟之二的住院病歷1

圖4 1970年姜氏三兄弟之二的住院病歷2

圖5 1971年姜氏三兄弟之三的死亡記錄1

在特殊的年代，時(shí)年63歲的馮應(yīng)琨教授在1971年重返臨床一線，親筆記錄了該患者的診治及搶救過程，并完成死亡記錄。

圖6 1971年姜氏三兄弟之三的死亡記錄2

其中1 例進(jìn)行了尸檢，尸檢病理結(jié)果顯示病變主要累及額、頂、顳、枕葉皮層灰質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，而中央?yún)^(qū)、基底節(jié)、丘腦等處病變輕微或缺如。病變區(qū)皮層輕則有Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ層神經(jīng)細(xì)胞變性脫失，伴以星形細(xì)胞和毛細(xì)血管增生呈假層狀改變; 重則神經(jīng)細(xì)胞脫失明顯，并累及皮層下白質(zhì)可見纖維脫失，伴以星形細(xì)胞和毛細(xì)血管增生呈海綿狀改變。Willis環(huán)和大腦前、中、后動(dòng)脈主干未見異常。同時(shí)，在雙側(cè)蒼白球區(qū)可見片狀鈣化區(qū)，血管壁亦見明顯鈣化[2]。

這樣的病理所見顯然推翻了“彌散性硬化”的臨床診斷，但也未能提出合理的臨床病理診斷，并在多位神經(jīng)科和病理科醫(yī)生間引起討論，什么樣的疾病可以有明確的家族史、沒有大血管受累，但在大腦皮層顯示一種非常類似于缺血缺氧損傷的改變? 當(dāng)時(shí)神經(jīng)科神經(jīng)病理實(shí)驗(yàn)室根據(jù)病理所見結(jié)合臨床表現(xiàn)曾診斷“家族遺傳性多灶性缺血性腦病”。

20世紀(jì)60年代起，在國(guó)際上逐漸認(rèn)識(shí)到一組遺傳性的線粒體功能障礙所致疾病。Luft 等[3]于1962年提出“線粒體肌病”的概念，認(rèn)為患者主要表現(xiàn)為肌無力和肌肉損傷，之后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)患者可同時(shí)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。Shapira等[4]于1977年提出“線粒體腦肌病”的概念，并指出由于線粒體存在于各種細(xì)胞內(nèi)，線粒體代謝障礙往往造成多器官、多系統(tǒng)疾病，臨床癥狀復(fù)雜多樣，容易誤診或漏診。

1984年，Pavlakis等[1]首先報(bào)道了1例線粒體腦肌病的特殊亞型，并將其命名為“線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS 型) ”。在該文章中，Pavlakis等同時(shí)回顧了既往文獻(xiàn)報(bào)道的8 個(gè)病例，認(rèn)為這些多有家族史，出生時(shí)正常，兒童期起病，身材矮小，主要表現(xiàn)為癲癇、反復(fù)出現(xiàn)偏癱、偏盲或皮層盲，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)RRF的患者很可能都是線粒體腦肌病MELAS型。

這篇文章一發(fā)表就引起了當(dāng)時(shí)正在國(guó)外進(jìn)修神經(jīng)及肌肉病理的郭玉璞教授的關(guān)注，聯(lián)想到姜氏三兄弟，除了臨床表現(xiàn)非常相似外，更為重要的是，用線粒體疾病所導(dǎo)致的能量代謝障礙能夠完整地解釋所有腦病理所見。遺憾的是，確診所需要的血清能量代謝產(chǎn)物檢查及肌肉線粒體檢查已不可能完成。

1993年，姜氏三兄弟的外甥因?yàn)轭愃瓢Y狀來我院就診，有了前期的思考，診療過程直接針對(duì)血乳酸水平測(cè)定和肌肉病理檢查，檢查結(jié)果驗(yàn)證了之前的推測(cè)，證實(shí)了線粒體腦肌病MELAS 型的診斷。在姜氏三兄弟去世20 年后，北京協(xié)和醫(yī)院確診了國(guó)內(nèi)首個(gè)線粒體腦肌病MELAS 型家系。

2 診斷進(jìn)展

對(duì)此疾病認(rèn)識(shí)水平的提升極大地提高了醫(yī)生診斷的敏感性，同時(shí)推動(dòng)了診療方法的進(jìn)步。1994 年，在姜氏三兄弟家系確診次年，本院神經(jīng)科連續(xù)確診了2 例線粒體腦肌病MELAS 型的患者，病程記錄及大查房記錄完整記載了當(dāng)時(shí)的討論、確診及進(jìn)一步的文獻(xiàn)學(xué)習(xí)過程(圖7～10) 。經(jīng)過這種深入探討的過程，線粒體腦肌病MELAS 型的臨床特征及診斷要點(diǎn)逐漸為本院神經(jīng)科醫(yī)生所熟知。

圖7 1994年北京協(xié)和醫(yī)院診斷的1例線粒體腦肌病MELAS型患者的大查房記錄1

圖8 1994 年北京協(xié)和醫(yī)院診斷的１例線粒體腦肌病MELAS 型患者的大查房記錄2

郭玉璞教授指出“夾層樣壞死” 的影像特點(diǎn)。

圖9 1994 年北京協(xié)和醫(yī)院診斷的1例線粒體腦肌病MELAS 型患者明確診斷后的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)1

圖10 1994年北京協(xié)和醫(yī)院診斷的1例線粒體腦肌病MELAS型患者明確診斷后的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)2

在之后的數(shù)年間，我院進(jìn)一步完善了血乳酸、乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、頭顱核磁影像等診斷方法，為臨床診斷提供了客觀依據(jù)。其中尤其需要指出的是，對(duì)某些特征性的影像改變的認(rèn)識(shí)最初源于對(duì)本病病理改變的認(rèn)識(shí)和理解。MELAS 患者病變區(qū)皮層神經(jīng)細(xì)胞的變性脫失在各層間并不均勻一致，以對(duì)能量需求最為敏感的第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ層神經(jīng)細(xì)胞損傷最為嚴(yán)重，這一病理改變由Ishikawa 等[5]在1985 年首次報(bào)道，我院的尸檢病理也清晰地顯示了這一特點(diǎn)（圖11）。

圖11 線粒體腦肌病MELAS型患者腦病理顯示為“夾層樣壞死”改變

圖12 線粒體腦肌病MELAS型患者頭顱磁共振顯示為“夾層樣壞死”的影像表現(xiàn)A.T1加權(quán)序列；B.T2加權(quán)序列

郭玉璞教授在看到MELAS 患者頭顱磁共振顯示受損皮層有各層間不均勻的影像信號(hào)時(shí)，在1994 年查房過程中提出這種類似病理上“夾層樣壞死”的影像改變很可能是線粒體腦肌病MELAS 型特征性影像改變的觀點(diǎn)（圖11~12）。

國(guó)外同行在1996 年、2003年和2006 年也詳細(xì)描述了相同的影像改變，F(xiàn)insterer等[6]2009 年對(duì)文獻(xiàn)中報(bào)道的“夾層樣壞死”進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)約有60% 的線粒體腦肌病患者可以在卒中樣發(fā)作后的亞急性期，在頭顱磁共振影像上表現(xiàn)出“夾層樣壞死”。近年來應(yīng)用磁共振波譜相更進(jìn)一步提高了影像診斷的靈敏度和特異度。

作為一種遺傳性疾病，基因診斷對(duì)疾病診斷的價(jià)值至關(guān)重要。早在1996 年，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科神經(jīng)病理實(shí)驗(yàn)室即與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所合作進(jìn)行線粒體基因檢測(cè)，并總結(jié)了2個(gè)家系和2例散發(fā)性MELAS 型患者，發(fā)表論文《MELAS 型線粒體腦肌病的臨床病理和基因研究》，這是國(guó)內(nèi)最早的有關(guān)線粒體腦肌病MELAS 型基因診斷的探索[2]。迄今，應(yīng)用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(MLPA) 進(jìn)行線粒體6 個(gè)位點(diǎn)7 種突變檢測(cè)已成為北京協(xié)和醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。

如今，在歷經(jīng)半個(gè)世紀(jì)后，線粒體腦肌病MELAS型的診斷已形成一整套的臨床、生化、影像、電生理、病理及基因診斷規(guī)范，使MELAS 的診斷不再是臨床難題。正如郭玉璞教授所說，“MELAS 型是臨床預(yù)后最差的一類線粒體腦肌病，從三兄弟的病情可以看出，很早就致殘致死。但它又是一類可治療的疾病，在我們提高認(rèn)識(shí)、早期診斷后，長(zhǎng)期應(yīng)用維生素B1、B2、C、E 和輔酶Q10 這樣極普通的藥物，患者不僅可以長(zhǎng)期存活，而且可以正常生活、參加工作。”

當(dāng)我們回顧這些珍貴的病歷，可以從中體會(huì)到，診療水平的點(diǎn)滴進(jìn)步源于細(xì)致的臨床觀察，將病理所見結(jié)合臨床表現(xiàn)的深刻思考，以及對(duì)病因、發(fā)病機(jī)制及病理生理過程的不懈探究。這樣的傳統(tǒng)根植于北京協(xié)和醫(yī)院一百年的歷史中，傳承于當(dāng)代，也必將發(fā)揚(yáng)于將來。

【參考文獻(xiàn)】

［1］Pavlakis SG，Phillips PC，DiMauro S，et al. Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and strokelike episodes:a distinctive clinical syndrome ［J］. Ann Neurol，1984，16:481-488.

［2］郭玉璞，郭重，陳琳，等. MELAS 型線粒體腦肌病的臨床病理和基因研究［J］. 中華神經(jīng)科雜志，1996，29:266-270.

［3］Luft R，Ikkos D，Palmieri G，et al. A case of severe hypermetabolismof nonthyroid origin with a defect in the maintenanceof mitochondrial respiratory control: a correlated clinical，biochemical，and morphological study ［J］. J Clin Invest，1962，41: 1776-1804.

［4］Shapira Y，Harel S，Russell A. Mitochondrial encephalomyopathies:a group of neuromuscular disorders with defectsin oxidative metabolism ［J］. Isr J Med Sci，1977，13: 161-164.

［5］Ishikawa A，Nakamura N，Minami H，et al. Leigh encephalopathy with laminar necrosis of cerebral cortex，neuronal loss in corpus striatum and cerebellar folia; an autopsy case ［J］.No To Hattatsu，1985，17: 256-263.

［6］Finsterer J. Laminar cortical necrosis in mitochondrial disorders［J］. Clin Neurol Neurosurg，2009，111: 655-658.

作者簡(jiǎn)介

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