Pepaxto（melflufen）是美國FDA批準(zhǔn)的第一種抗癌肽-藥物偶聯(lián)物（PDC），可將烷化劑馬法蘭高效導(dǎo)入骨髓瘤細(xì)胞中。  melflufen化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：medpagetoday.com) 2021年09月11日訊 /生物谷BIOON/ --Oncopeptipes AB是一家專注于難治性血液病靶向治療的制藥公司。近日，該公司在維也納舉行的第18屆國際骨髓瘤研討會(huì)（IMW）上公布了3期OCEAN研究的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)直接頭對頭研究，在對來那度胺難治、先前已接受過2-4線治療的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中開展，比較了靶向抗癌藥Pepaxto（melphalan flufenamide，美法侖氟苯酰胺，也稱為melflufen，美氟芬）+地塞米松方案、泊馬度胺+地塞米松方案的療效和安全性。 IMW會(huì)上公布的結(jié)果顯示，根據(jù)獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）的評估，該研究達(dá)到了無進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)：Pepaxto組PFS中位數(shù)為6.8個(gè)月，而泊馬度胺組為4.9個(gè)月，危險(xiǎn)比（HR）為0.79，p值為0.03。意向治療（ITT）人群中關(guān)鍵次要終點(diǎn)結(jié)果為：總生存期（OS），有利于泊馬度胺，HR為1.10；總緩解率（ORR），Pepaxto組ORR數(shù)值較高，為33%，而泊馬度胺組為27%。 對預(yù)先指定的亞組數(shù)據(jù)的廣泛分析表明，Pepaxto的PFS益處主要是由既往未接受自體干細(xì)胞移植（ASCT）的患者驅(qū)動(dòng)的，在這一患者中，Pepaxto組的PFS中位數(shù)為9.3個(gè)月，而泊馬度胺組為4.6個(gè)月，HR為0.59。既往未接受ASCT患者中的OS數(shù)據(jù)顯示，Pepaxto組的OS中位數(shù)為21.6個(gè)月，而泊馬度胺組為16.5個(gè)月，HR為0.78。然而，先前接受過ASCT的患者中，OS結(jié)果有利于泊馬度胺組，OS中位數(shù)為31.0個(gè)月，Pepaxto組為16.7個(gè)月，HR為1.61。泊馬度胺在ASCT亞組中相對于Pepaxto的優(yōu)勢，使得ITT人群中的HR為1.1。 該研究中，與泊馬度胺+地塞米松相比，Pepaxto+地塞米松治療導(dǎo)致3/4級血液學(xué)不良事件顯著增多。這些在臨床上是可管理的，與以前的報(bào)告一致，但與泊馬度胺相比，Pepaxto需要更多的劑量調(diào)整。  2021年2月，Pepaxto獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，聯(lián)合地塞米松，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。具體為：已接受過至少4種療法、并且其疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種抗CD38單抗治療無效的復(fù)發(fā)性或難治性MM成人患者。特別值得一提的是，Pepaxto（melflufen）是美國FDA批準(zhǔn)的第一種抗癌肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）。 今年3月，Pepaxto已被納入美國國家腫瘤綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）多發(fā)性骨髓瘤臨床實(shí)踐指南。NCCN是美國30個(gè)癌癥中心的聯(lián)盟。在過去的25年里，NCCN開發(fā)了一套綜合工具來提高癌癥護(hù)理的質(zhì)量?！禢CCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》（NCCN Guidelines?）記錄了循證、共識(shí)驅(qū)動(dòng)的管理，以確保所有患者都能獲得最有可能導(dǎo)致最佳結(jié)果的預(yù)防、診斷、治療和支持服務(wù)。 9月2日，美國FDA宣布，作為2021年7月28日發(fā)布的FDA安全警報(bào)的后續(xù)行動(dòng)，其腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）將于2021年10月28日召開公眾咨詢委員會(huì)會(huì)議，討論安全性結(jié)果，包括OCEAN研究的總生存期數(shù)據(jù)。 挪威奧斯陸骨髓瘤中心負(fù)責(zé)人Fredrik Schjesvold表示：“OCEAN研究的療效和安全性數(shù)據(jù)，提供了新的和重要的見解。結(jié)果表明，Pepaxto+地塞米松方案，可能成為來那度胺難治性、先前接受過2-4線治療、先前沒有接受過自體干細(xì)胞移植（ASCT）的RRMM患者的潛在治療方法，這些患者代表著高度服務(wù)不足的人群?！?/div> Oncopides首席執(zhí)行官M(fèi)arty J Duvall表示：“在IMW會(huì)議上口頭介紹的OCEAN研究結(jié)果代表了一個(gè)重要的里程碑，我們對OCEAN研究數(shù)據(jù)充滿信心，并將與FDA密切合作，以解決Pepaxto的監(jiān)管情況。”  Pepaxto作用機(jī)制（圖片來源：pepaxtohcp.com） Pepaxto（melflufen）是來自O(shè)ncopeptides公司專有肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）平臺(tái)的先導(dǎo)藥物，這是一種首創(chuàng)的（first-in-class）、靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC，能迅速將烷化劑melphalan（美法侖，又名：馬法蘭）有效荷載傳遞到腫瘤細(xì)胞中。由于高親脂性，melflufen能被骨髓瘤細(xì)胞迅速吸收。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，melflufen的偶聯(lián)肽會(huì)立即被氨肽酶裂解，釋放出親水性烷化劑有效荷載美法侖，并被截留在細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)引起melflufen的進(jìn)一步流入和裂解，直至細(xì)胞外的melflufen全部被消耗完。 melflufen由氨肽酶激活，氨肽酶存在于所有人類細(xì)胞中，但在多種癌癥中過度表達(dá)，包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修復(fù)、細(xì)胞增殖、程序性細(xì)胞死亡和腫瘤血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在體外試驗(yàn)中，由于其胞內(nèi)截留的烷化劑馬法蘭濃度的增加，melflufen在骨髓瘤細(xì)胞中的效力比美法侖強(qiáng)50倍，可迅速誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆的DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在臨床前研究中，melflufen對其他多種療法（包括烷基化劑）耐藥的骨髓瘤細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒性作用，并在臨床前研究中也顯示出抑制DAN修復(fù)誘導(dǎo)和血管生成的作用。  Pepaxto 關(guān)鍵2期HORIZON臨床研究數(shù)據(jù) Pepaxto的批準(zhǔn)基于關(guān)鍵II期HORIZON研究的結(jié)果。該研究評估了靜脈melflufen聯(lián)合地塞米松治療已接受過多種方案、預(yù)后很差的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者的療效和安全性。研究共入組了157例患者，其中97例為三類藥物難治性、至少接受過4種療法、并且其疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種抗CD38單抗治療無效的復(fù)發(fā)性或難治性MM成人患者。 結(jié)果顯示，在這97例患者中，總緩解率（ORR）為23.7%、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為4.2個(gè)月。此外，melflufen聯(lián)合地塞米松在有髓外疾病（EMD，97例患者中占41%）的患者中表現(xiàn)出治療活性，這是一種侵襲性和耐藥性疾病，預(yù)后很差。 結(jié)論：melflufen聯(lián)合地塞米松方案，將為難以治療且預(yù)后很差的復(fù)發(fā)性或難治性MM成人患者提供一個(gè)重要的治療選擇，包括三類藥物難治性骨髓瘤患者和髓外疾?。‥MD）患者。該研究中，melflufen+地塞米松方案治療顯示出持久緩解、且隨著治療時(shí)間的延長而加深，這表明患者能夠從長期治療中獲益。（生物谷Bioon.com）
|
|
|
