目前已經(jīng)有一批口服小分子MET靶向藥進(jìn)入臨床，有三種藥物獲批（卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼），這些藥物也面臨耐藥問題。WCLC 2021報(bào)道了不同類型MET靶向藥物研究新進(jìn)展，包括雙抗Amivantamab（JNJ-372）治療MET 外顯子14跳躍突變和ADC藥物Teliso-v治療c-Met陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），這兩種藥物都顯示出可喜的療效。

Amivantamab是EGFR/MET雙靶單克隆抗體，已被美國FDA批準(zhǔn)用于經(jīng)治的EGFR 外顯子20插入突變NSCLC。WCLC 2021報(bào)道了Amivantamab的CHRYSALIS研究中MET 外顯子14跳躍突變隊(duì)列的研究數(shù)據(jù)。

該隊(duì)列包括 19 例MET 外顯子 14 跳躍突變NSCLC 患者（60% 不吸煙，40% 吸煙）。 42% 之前接受過 MET 靶向治療（26%克唑替尼、11%卡馬替尼、11%特泊替尼，5%試驗(yàn)性MET單抗），68%之前接受過化療，42%之前接受過免疫治療，21% 未接受過治療。

圖一 MET 外顯子 14 跳躍突變 NSCLC 患者基線特征

安全性方面MET 外顯子 14 跳躍突變患者與先前報(bào)道的總體人群差異不大。輸液反應(yīng)高發(fā)（74%），但多數(shù)是輕微的1-2級，且多數(shù)只在第一劑發(fā)生。治療相關(guān)的≥3級不良事件包括呼吸困難、低蛋白血癥和皮疹，各有1例。

治療毒性相關(guān)的治療終止為5%，藥物減量為11%、暫停用藥為32%。

圖二 Amivantamab安全性匯總

Amivantamab 在14例可評估療效的MET外顯子14跳躍突變NSCLC 中的客觀緩解率為64%（5 例證實(shí)，4 例待證實(shí)），先前接受MET靶向治療的患者也有療效。 中位確認(rèn)客觀緩解時(shí)間為 4.1 個(gè)月。

圖三 Amivantamab治療的腫瘤變化瀑布圖與患者先前的治療方案

值得注意的是有1例患者治療3個(gè)多月后腫瘤只是穩(wěn)定沒有大的變化，之后才開始慢慢縮小，直到開始治療10個(gè)多月后腫瘤才縮小超過30%，評估為部分緩解，提示Amivantamab治療期間疾病穩(wěn)定的患者，只要狀態(tài)無明顯惡化，應(yīng)該堅(jiān)持治療。

圖四 Amivantamab治療的腫瘤隨時(shí)間變化圖，留意10個(gè)月后才縮小30%的延遲緩解腫瘤

14例可評估療效的患者中位持續(xù)治療時(shí)間為6.5個(gè)月（4.3-12.2），目前未有患者因疾病進(jìn)展停止治療。

中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到，9例客觀緩解患者中8例仍在持續(xù)緩解。

14例可評估療效的患者中11例仍在接受治療。

圖五Amivantamab治療的持續(xù)時(shí)間

該研究顯示了Amivantamab這種有別于小分子TKI的藥物在治療MET 外顯子14跳躍突變NSCLC時(shí)具有強(qiáng)大而持久的療效，即使先前MET-TKI耐藥的患者仍有療效。讓人感興趣的是Amivantamab應(yīng)該如何應(yīng)用呢？是一線治療還是TKI耐藥后的挽救治療？Amivantamab緩解速度相比TKI似乎比較緩慢，是否與免疫系統(tǒng)動(dòng)員需時(shí)相關(guān)？是否需要與其他藥物進(jìn)行聯(lián)合進(jìn)一步提高緩解速度？

Amivantamab治療MET 外顯子14跳躍突變NSCLC的臨床研究仍在招募患者。詳情可掃描下方二維碼直接咨詢。

Teliso-v是一種將c-Met單克隆抗體和抗微管化療藥物結(jié)合的抗體耦聯(lián)藥物（ADC），可將化療藥物精準(zhǔn)遞送至表達(dá)c-Met的腫瘤細(xì)胞內(nèi)。

WCLC 2021報(bào)道了Teliso-v單藥治療經(jīng)治c-Met陽性NSCLC的II期單臂臨床研究的中期分析結(jié)果。

研究招募c-Met陽性，ECOG ≤ 1 且之前接受過 1-2 線治療的NSCLC患者，先前的治療可包括化療、免疫治療和靶向治療，但未經(jīng)抗MET單抗治療。c-Met表達(dá)狀態(tài)由免疫組化（Ventana SP44）確定，在非鱗癌中陽性定義為至少25%細(xì)胞著色3+，在鱗癌中陽性定義為至少75%細(xì)胞著色1+。

Teliso-v劑量為1.9 mg/kg，每2周靜脈滴注一次。

研究篩查了841例患者，在非鱗EGFR野生型患者中c-Met表達(dá)陽性率25%，高表達(dá)陽性率為12%。在非鱗EGFR突變患者中，c-Met表達(dá)陽性率為37%，高表達(dá)陽性率為22%。在鱗癌患者中c-Met表達(dá)陽性率為39%。

圖六 NSCLC不同病理類型和基因類型患者的c-Met陽性率

結(jié)果90例入組患者療效可評估，非鱗EGFR野生型37例，非鱗EGFR突變型31例，主要包括19del、L858R和T790M，鱗癌22例。絕大部分入組患者都接受過含鉑化療，EGFR突變患者絕大部分接受過靶向治療，非鱗EGFR野生型和鱗癌患者絕大部分接受過免疫治療。

圖七 入組患者基線特征

療效方面，經(jīng)獨(dú)立評審委員會(huì)評估：

非鱗EGFR野生型（n=37），客觀緩解率（ORR） 35.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間DOR為 6.9個(gè)月，c-Met高表達(dá)ORR為53.8%，中低表達(dá)ORR為25%。

非鱗EGFR突變型 (n=30)，ORR 13%，c-Met高表達(dá)ORR為18.2%，中低表達(dá)ORR為0。   鱗癌(n=22) ，ORR 14.3%，中位DOR 4.4個(gè)月。

目前沒有完全緩解病例。

圖八 Teliso-v單藥治療療效匯總， A、B、C瀑布圖分別為非鱗野生型、非鱗EGFR突變型和鱗癌

圖九 腫瘤隨時(shí)間變化圖和持續(xù)治療時(shí)間（天），A、B、C分別為非鱗野生型、非鱗EGFR突變型和鱗癌

安全性方面各個(gè)亞組都顯示出相似的毒性，主要包括惡心、水腫、疲勞、貧血、低鈉血癥、呼吸困難、神經(jīng)病變，多數(shù)是 1-2 級。44%的患者經(jīng)歷了≥3級不良事件。最常見的嚴(yán)重不良事件包括感染性肺炎 (5%) 和非感染性肺炎 （4%）。3 例死亡可能與藥物有關(guān)，分別為猝死、呼吸困難和非感染性肺炎各1例。

各亞組均有30%左右的患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)終止治療。

圖十 Teliso-v單藥治療不良事件匯總

基于療效數(shù)據(jù)，Teliso-v單藥治療在非鱗EGFR野生型患者中有不錯(cuò)的療效，尤其是c-Met高表達(dá)患者中有最高的ORR，而中低表達(dá)患者中也有臨床意義的療效。

在非鱗EGFR突變型患者中Teliso-v單藥治療的ORR較低，但仍會(huì)繼續(xù)招募患者直到下一次中期分析，并會(huì)和奧希替尼聯(lián)合Teliso-v進(jìn)行耐受性和療效比較。

在鱗癌患者中Teliso-v單藥治療療效低，中止患者招募。

Teliso-v單藥治療主要在非鱗EGFR野生型c-Met陽性患者中有較好療效，但需要注意不良事件導(dǎo)致患者中止治療的比例較高。

如您對Teliso-v相關(guān)臨床試驗(yàn)感興趣，詳情可掃描下方二維碼咨詢。