靠mRNA疫苗掙了200億美元，Moderna決定拿來研究基因編輯

宋社吾 2021-09-17

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撰文｜王聰

排版｜水成文

2020年底，美國FDA緊急批準(zhǔn)了 Moderna 和 BioNTech/輝瑞的兩款 mRNA 疫苗用于預(yù)防新冠肺炎（COVID-19）。實際上，早在 COVID-19 大流行之前，mRNA 疫苗就以其獨特的優(yōu)勢吸引了大量制藥公司參與研發(fā)。而如今，mRNA 疫苗在新冠領(lǐng)域的成功極大地刺激和推動了mRNA技術(shù)的發(fā)展和擴(kuò)張。

成立于2010年的 Moderna 公司致力于開發(fā)以 mRNA 技術(shù)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新療法。2018年12月，Moderna 在納斯達(dá)克上市，以每股 23 美元的價格募資超 6 億美元，創(chuàng)造生物技術(shù)公司IPO募資新紀(jì)錄。

隨著 Moderna 在 mRNA 新冠疫苗領(lǐng)域的成功，其股價也屢創(chuàng)新高，目前股價已超過410美元，總市值超過1600億美元，短短兩年多時間，股價上漲超過1600%。

根據(jù)現(xiàn)有訂單，估計 mRNA 疫苗今年將為 Moderna 公司帶來高達(dá)200億美元的收入。在本周四的第二季度財報電話會議上，Moderna 公司透露已經(jīng)準(zhǔn)備好了擴(kuò)大視野。

Moderna 首席執(zhí)行官 Stéphane Bancel 在電話會議上表示，Moderna 對核酸技術(shù)、基因治療、基因編輯，以及新的遞送技術(shù)感興趣。技術(shù)引進(jìn)、合作開發(fā)或并購都可以，他還表示，Moderna 對小分子和大分子藥物并不感興趣，他們更感興趣的是信息分子（information molecules）。

2021年6月26日，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（NEJM）發(fā)表了諾獎得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）創(chuàng)立的 Intellia 公司的世界首個體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法的臨床試驗結(jié)果。

該研究通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送載體，將攜帶靶向致病基因 TTR 基因的 sgRNA 和優(yōu)化的 spCas9 蛋白的 mRNA 序列遞送至肝臟。成功治療了6位患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的嚴(yán)重罕見遺傳疾病患者。

這項體內(nèi)CRISPR基因編輯療法臨床試驗結(jié)果，大大擴(kuò)展了CRISPR基因編輯療法的應(yīng)用范圍，能夠直接通過注射在體內(nèi)進(jìn)行高效基因編輯，為許多遺傳疾病的治療開辟了新的途徑，可以說是開啟了醫(yī)學(xué)新時代。

受到這一突破性進(jìn)展的影響，Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Precision Biosciences、Beam Therapeutics 和 Sangamo Therapeutics 等基因編輯上市公司股價紛紛大漲。

Moderna 總裁 Stephen Hoge 表示，Moderna 一直在密切關(guān)注基因編輯領(lǐng)域，并在思考其 mRNA 技術(shù)可以從哪些方面幫助將“基因編輯貨物”遞送到不同組織中。他還表示，現(xiàn)在是朝基因編輯方向擴(kuò)張的好時機(jī)。

實際上，Moderna 除了目前的多種疫苗研發(fā)管線外，也已經(jīng)開始做基因治療相關(guān)研究。

2021年5月25日，Moderna 公司的罕見病研究團(tuán)隊在 Nature Communications 期刊發(fā)表了使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送工程化mRNA治療糖原貯積病的臨床前研究。

Moderna研發(fā)管線

預(yù)防性疫苗

針對傳染病的預(yù)防性疫苗，是 Moderna 最核心的業(yè)務(wù)，除了已經(jīng)上市的預(yù)防新冠的 mRNA-1273 外，還有兩款針對新冠突變株的 mRNA 疫苗正在進(jìn)行臨床試驗。

針對巨細(xì)胞病毒、人偏肺病毒和副流感病毒3（hMPV/PIV3）、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、H7N9流感病毒的 mRNA 疫苗已經(jīng)開始臨床試驗。

針對EB病毒、流感病毒、艾滋病毒、尼帕病毒的 mRNA 疫苗正在進(jìn)行臨床前研究。

全身性細(xì)胞內(nèi)治療

治療丙酸血癥的 mRNA-3927 已經(jīng)開始臨床試驗，治療甲基丙二酸血癥、苯丙酮尿癥、糖原貯積病 1a 型的 mRNA 療法均在臨床前階段。

這4種疾病均為罕見常染色體隱性遺傳病，通過全身性遞送正確的 mRNA 進(jìn)入細(xì)胞，從而表達(dá)發(fā)揮正確功能的蛋白，實現(xiàn)對疾病的治療。

局部再生療法

AZD8601項目，是一款編碼血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-A）的局部mRNA療法。由 Moderna 與阿斯利康合作開發(fā)，用于治療接受了心臟旁路移植（CABG）手術(shù)的心力衰竭患者，目前正在進(jìn)行2期臨床試驗。

全身性分泌和細(xì)胞表面治療

這一類也是需要進(jìn)行全身性遞送治療，其中針對基孔肯雅病毒的 mRNA-1944 進(jìn)展最快，1期臨床試驗已經(jīng)結(jié)束，靜脈輸入后，能夠持久產(chǎn)生中和基孔肯雅病毒的中和型抗體。另外三種編碼松弛素、PD-L1 和 IL2 的mRNA 療法尚在臨床前階段。

癌癥疫苗

這兩款癌癥疫苗是與 Merke 聯(lián)合開發(fā)，均已進(jìn)入臨床試驗，分別是一款個性化癌癥疫苗mRNA-4157，和一款靶向 KRAS 突變體的癌癥疫苗 mRNA-5671。

前者通過激發(fā)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，提高免疫檢查點抑制劑的效果。可與免疫檢查抑制劑聯(lián)用，提高癌癥治療效果。后者編碼KRAS的主要突變體：G12D，G12V，G13D，和G12C，用于靶向治療 KRAS 突變導(dǎo)致的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等等。

腫瘤內(nèi)癌癥免疫學(xué)

在腫瘤內(nèi)癌癥免疫學(xué)領(lǐng)域，Moderna 有3款在研療法，將編碼促炎性細(xì)胞因子的 mRNA 注射到腫瘤內(nèi)，激發(fā)炎癥反應(yīng)，讓“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，從而提高免疫檢查點抑制劑的治療效果。

這三款療法分別是編碼 OX40L 的mRNA-2416，治療實體瘤和淋巴瘤處于臨床1期，治療卵巢癌的處于臨床2期。編碼 OX40L IL23 IL36γ 的mRNA-2752，治療實體瘤和淋巴瘤，處于臨床1期。以及編碼 IL-12 的 MED1191，與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)，治療實體瘤，處于臨床1期。但近日有消息稱，Moderna 決定放棄mRNA-2416。