前進(jìn)中追趕，中國(guó)的mRNA行業(yè)有沒(méi)有捷徑

宋社吾 2021-09-17

展開(kāi)全文

回顧過(guò)去10年，mRNA技術(shù)發(fā)展非常迅猛，Moderna已經(jīng)是900億美元市值的企業(yè)（截至發(fā)稿日，已經(jīng)超過(guò)1600億美元市值）。縱觀Moderna的管線（詳見(jiàn)下表），從傳染病到腫瘤領(lǐng)域都有布局。

排名第二的BioNTech，也是500億美元的市值（截至發(fā)稿日，已經(jīng)超過(guò)900億美元市值）。管線列舉如下，也可以看出其管線之豐富。

CureVac市值雖排名第三，但仍舊實(shí)力雄厚，市值也超過(guò)百億美元。這是mRNA行業(yè)獨(dú)有的現(xiàn)象，疫情前后全球乃至中國(guó)都出現(xiàn)了較多mRNA創(chuàng)新企業(yè)，不過(guò)頭部企業(yè)效應(yīng)明顯，資金、人才、技術(shù)集聚，尾部或者中段企業(yè)難以成長(zhǎng)；非頭部企業(yè)融資額度相對(duì)較小，CMC受限，企業(yè)的發(fā)展也相對(duì)受限。

從發(fā)展的角度看，mRNA企業(yè)需要有完整的商業(yè)化能力，包括但不限于產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等各個(gè)環(huán)節(jié)，主要面對(duì)五個(gè)方面的問(wèn)題及挑戰(zhàn)：

01

mRNA核心競(jìng)爭(zhēng)力 — 遞送系統(tǒng)

遞送系統(tǒng)是指將mRNA包裹進(jìn)脂質(zhì)載體中，脂質(zhì)懸浮于乙醇溶液中，與mRNA接觸并將其包裹，兩種物質(zhì)通過(guò)相反電荷相吸引，原液經(jīng)過(guò)切向流過(guò)濾（TFF）濾除溶液中多余的脂質(zhì)、酒精等雜質(zhì)，并制成最終的mRNA疫苗溶液。

mRNA的遞送系統(tǒng)要求高，需要運(yùn)載的“貨物”為600-10,000 kDa，同時(shí)mRNA因?yàn)榫邆鋸?fù)雜的二級(jí)結(jié)構(gòu)，其擴(kuò)展的空間旋轉(zhuǎn)球體體積大，造成遞送難度大；正因如此，即使是目前的頭部公司BioNTech，也不得不更換其原有遞送系統(tǒng)（LPX）為L(zhǎng)NP，而Moderna更是第一時(shí)間直接冒著被訴訟的風(fēng)險(xiǎn)直接啟用了專利屬于Arbutus公司的LNP遞送系統(tǒng)。

除了上述直接可由遞送系統(tǒng)解決的問(wèn)題之外，其他潛在問(wèn)題還包括：非特異性細(xì)胞攝取、脫靶效應(yīng)（siRNA），活性不足甚至活性缺失（mRNA）。

遞送系統(tǒng)是mRNA疫苗生產(chǎn)的最大瓶頸之一，其中一個(gè)重要原因是市場(chǎng)上提供脂質(zhì)的廠商有限，即使自主研發(fā)脂質(zhì)載體，其中涉及的專利等問(wèn)題仍舊為這一階段的放大生產(chǎn)蒙上了一層陰影。

脂質(zhì)載體系統(tǒng)在mRNA行業(yè)乃至全球都是非常稀缺的資源，如果有新的遞送系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)，且在動(dòng)物體內(nèi)做過(guò)驗(yàn)證，這個(gè)遞送系統(tǒng)在全球價(jià)值是極高?，F(xiàn)行遞送系統(tǒng)幾乎來(lái)自Arbutus的專利，Moderna一直在挑戰(zhàn)這項(xiàng)專利，但勝率似乎并不大。

斯微生物的遞送系統(tǒng)是與康奈爾大學(xué)休斯頓衛(wèi)理會(huì)醫(yī)院納米醫(yī)學(xué)系教授沈海法教授合作的LPP的遞送系統(tǒng)，避開(kāi)了LNP的結(jié)構(gòu)專利。沈海法教授于2015年開(kāi)始進(jìn)行遞送系統(tǒng)研發(fā)，到2017年申請(qǐng)相關(guān)專利。斯微生物與中科院微生物研究所于2021年5月簽署《新型冠狀病毒基于RBD的mRNA疫苗》戰(zhàn)略合作協(xié)議，授予斯微生物20年獨(dú)占許可使用相關(guān)專利的權(quán)利，用于新冠肺炎mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)。

02

mRNA序列優(yōu)化算法

類似Moderna等大型公司，他們通常會(huì)選擇與云計(jì)算平臺(tái)合作（Amazon等），解決序列優(yōu)化的問(wèn)題。

斯微生物選擇和國(guó)內(nèi)頂尖AI公司合作兩年，借助“AI 云計(jì)算”技術(shù)，開(kāi)發(fā)獨(dú)特的算法計(jì)算密碼子排列順序。此外，斯微生物以實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)矯正數(shù)學(xué)模型，改善預(yù)測(cè)和序列設(shè)計(jì)的準(zhǔn)確性和效率；針對(duì)序列進(jìn)行升級(jí)，再以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

與傳統(tǒng)的序列優(yōu)化平臺(tái)相比，斯微生物可以把表達(dá)效率提高3-4倍，降低mRNA降解比例。

03

制劑技術(shù)

CMC部分的研究，通常需要通過(guò)配方、粒徑、電位、給藥途徑等影響因素，進(jìn)行處方的篩選靶向不同組織器官的LPP遞送系統(tǒng)。斯微生物也做了一些動(dòng)物模型的摸索，不同的mRNA的粒徑或者電荷的組織分布不同，靶點(diǎn)具有多樣性。

對(duì)遞送系統(tǒng)中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行篩選也是具有極大挑戰(zhàn)的，Moderna已經(jīng)篩選過(guò)幾百種脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，斯微生物目前篩選過(guò)近百種脂質(zhì)結(jié)構(gòu)組合，篩選過(guò)程復(fù)雜且耗時(shí)耗力。

制劑技術(shù)是mRNA面臨的挑戰(zhàn)之一，需要不斷嘗試突破相應(yīng)技術(shù)，從而做到常規(guī)冷鏈，滿足2-8度的運(yùn)輸條件。斯微生物已經(jīng)將2-8度存儲(chǔ)條件的疫苗穩(wěn)定性控制到了3個(gè)半月效期，但基于中國(guó)批簽發(fā)制度（需要消耗1-2個(gè)月）以及現(xiàn)有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)要求，斯微生物仍按照零下二十度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行申報(bào)，以維持產(chǎn)品效力。同時(shí)斯微生物也有開(kāi)發(fā)凍干粉劑型，但凍干粉量產(chǎn)也存在技術(shù)難度。

下表列出了斯微生物的產(chǎn)品和全球上市疫苗穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的比較。

超流控技術(shù)在疫苗領(lǐng)域也有一定的限制，流量有限；斯微生物花費(fèi)近三年時(shí)間，與蘇州一家企業(yè)共同投入過(guò)千萬(wàn)元共同開(kāi)發(fā)一款機(jī)器，按照每分鐘一升的流速設(shè)計(jì)。

04

供應(yīng)鏈

實(shí)現(xiàn)mRNA疫苗的規(guī)模化生產(chǎn)，供應(yīng)鏈將是一個(gè)挑戰(zhàn)。這包括關(guān)鍵生產(chǎn)原料、物料、耗材、設(shè)備等。

基于整個(gè)供應(yīng)鏈來(lái)說(shuō)，mRNA在整個(gè)技術(shù)路線上都可能碰到問(wèn)題，重要如原料供應(yīng)商Thermo Fisher Scientific以及國(guó)內(nèi)龍頭像兆維的管理和調(diào)控，甚至包括磷脂的選擇都是具有挑戰(zhàn)的。

木桶理論適合用于mRNA企業(yè)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的短板都會(huì)限制量產(chǎn)規(guī)模。

05

產(chǎn)品管線

國(guó)內(nèi)企業(yè)和世界頭部企業(yè)相比較，產(chǎn)品管線還是不夠豐富。

相較于Moderna傳染病和腫瘤的管線，他們已經(jīng)有很多產(chǎn)品進(jìn)入到一期、二期，而斯微生物即便作為中國(guó)頭部mRNA企業(yè)，僅有一個(gè)疫苗進(jìn)入臨床階段，跟全球頂級(jí)mRNA公司比，還有很大差距。Moderna另在罕見(jiàn)病、基因編輯的管線上產(chǎn)品也是非常豐富的。為了追趕全球頭部企業(yè)的速度，斯微生物在美國(guó)成立了一家分公司專注抗體業(yè)務(wù)。

本站是提供個(gè)人知識(shí)管理的網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)空間，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，不代表本站觀點(diǎn)。請(qǐng)注意甄別內(nèi)容中的聯(lián)系方式、誘導(dǎo)購(gòu)買等信息，謹(jǐn)防詐騙。如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊一鍵舉報(bào)。

轉(zhuǎn)藏 分享

QQ空間 QQ好友新浪微博微信

獻(xiàn)花（0） +1

來(lái)自：宋社吾 > 《待分類》

舉報(bào)/認(rèn)領(lǐng)