在ACT、TCR 和CAR-T療法中，修飾的T細(xì)胞是成功用作治療實(shí)體瘤的臨床免疫療法（圖 1）。CAR T細(xì)胞被設(shè)計(jì)成將任意特異性轉(zhuǎn)移到免疫效應(yīng)細(xì)胞上，如T細(xì)胞，它專門(mén)消除攜帶抗原的腫瘤細(xì)胞。

CAR具有源自抗體、CD3ζ和跨膜結(jié)構(gòu)域（所謂的第一代 CAR）的scFv。通過(guò)這種方式，工程化CAR能夠識(shí)別特定的腫瘤相關(guān)抗原 。因此，CAR 能夠結(jié)合未加工的腫瘤表面抗原而無(wú)需MHC加工，而 TCR與嵌入MHC的腫瘤細(xì)胞內(nèi)和表面抗原肽結(jié)合（表 1）。

通常，CAR scFv域用于與細(xì)胞表面抗原結(jié)合。scFv片段可以以抗原依賴性機(jī)制指導(dǎo)T細(xì)胞的組成型激活和增殖。

第一代CARs T細(xì)胞顯示出有限的擴(kuò)增和相對(duì)較短的持久性，這在臨床研究中未能激發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤活性。“第二代”CAR 的臨床活性可由CD3ζ結(jié)構(gòu)域插入誘導(dǎo)，即共刺激受體CD28 (28ζ)、4-1BB/CD137(BBζ)和OX40(OX40ζ)CAR。CD28或 CD137/4-1BB 被添加到CAR-T細(xì)胞的CD3ζ內(nèi)域，然后促進(jìn)更強(qiáng)大和持久的 T 細(xì)胞反應(yīng)。此外，這些靶向CD19抗原（CD19特異性scFv）的第二代CAR 對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤具有高度活性，并具有良好的臨床益處。為了克服每個(gè)單獨(dú)共刺激域的局限性，第三代CAR被提議同時(shí)結(jié)合兩種共刺激信號(hào)（CD28和4-1BB），與第二代相比，它具有更好的擴(kuò)展性和更長(zhǎng)的持久性。

而TCR是與MHC結(jié)合抗原結(jié)合的α/β異源二聚體（圖1）。如上所述，與TCR相比，CAR識(shí)別導(dǎo)致T細(xì)胞活化的腫瘤抗原，具有不同的功能。CAR-T 細(xì)胞療法在靶向腫瘤特異性抗原時(shí)具有某些缺點(diǎn)，例如腫瘤外毒性。

與CARs相比，TCRs在基于T細(xì)胞的治療中具有幾個(gè)結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈兊氖荏w結(jié)構(gòu)中有更多的亞基（10個(gè)亞基對(duì)1個(gè)亞基），更大的免疫受體酪氨酸激活基序（ITAMs）（10對(duì)3個(gè)），對(duì)抗原的依賴較少（1 對(duì) 100），更多的共刺激受體（CD3、CD4、CD28 等）。具有低MHC相互作用親和力范圍 (104-106M-1) 的TCR已被建議用于有效的T細(xì)胞刺激。相反，CARs 具有更高的親和力范圍 (106-109M-1) 和解離率以識(shí)別細(xì)胞表面抗原。為了保持高抗原敏感性并識(shí)別pMHC，已建議使用單體TCR-CD3復(fù)合物。相比之下，CAR介導(dǎo)的細(xì)胞敏感性需要更高密度的細(xì)胞表面抗原。

此外，T細(xì)胞/抗原相互作用是在免疫突觸(IS)結(jié)構(gòu)中啟動(dòng)的，其中TCR呈現(xiàn)具有外周LFA-1粘附的環(huán)形區(qū)域，而CAR則顯示出無(wú)環(huán)區(qū)域的彌漫性LFA-1分布。因此，TCR-IS啟動(dòng)比CAR-IS更慢但持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的信號(hào)。同時(shí)，CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更快的殺傷功能并轉(zhuǎn)移到下一個(gè)腫瘤靶點(diǎn)（連續(xù)殺傷），這與TCR-T細(xì)胞信號(hào)延長(zhǎng)和殺傷時(shí)間更長(zhǎng)形成鮮明對(duì)比。

涉及TCR和CAR療法的臨床試驗(yàn)有可能抑制腫瘤進(jìn)展。CARs無(wú)法有效抑制某些實(shí)體瘤的惡性細(xì)胞，這是由于存在各種類型的抗原、它們的表達(dá)水平、免疫抑制環(huán)境以及CARs的構(gòu)建。然而，TCR-T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法已經(jīng)有效地治療了一些實(shí)體瘤和血液腫瘤。