Nature Genetics：迄今最全面乳腺癌單細胞空間圖譜

菌心說 2021-09-18

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編者按

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本文來自生物世界公眾號

本文僅限轉(zhuǎn)載，不代表本公眾號觀點

乳腺癌的腫瘤異質(zhì)性極大，這些功能不同的細胞在確定病因和治療方案方面非常重要。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）是對新輔助化療反應(yīng)良好的生物標志物，而腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）則與不良預(yù)后相關(guān)，是癌癥免疫治療的新靶點。另外，間充質(zhì)細胞也已成為耐藥性、驅(qū)動轉(zhuǎn)移和抗腫瘤免疫的重要調(diào)節(jié)因子。然而，目前尚不清楚這些細胞的明確亞類。

單細胞RNA測序（scRNA-seq）全面系統(tǒng)地描繪腫瘤的細胞圖譜，揭示細胞生物學(xué)、疾病病原學(xué)和藥物反應(yīng)。已有研究將scRNA-seq應(yīng)用于人類乳腺癌，以揭示TILs內(nèi)的連續(xù)分化狀態(tài)、三陰性乳腺癌（TNBC）中組織駐留淋巴細胞的作用以及TNBC中腫瘤細胞的化療耐藥性?，F(xiàn)在亟需更詳細的高分辨率乳腺癌細胞圖譜來進一步確定乳腺癌的分類、識別細胞異質(zhì)性及其互作，以及確定細胞分化事件。

2021年9月6日，澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究所的研究團隊在 Nature 子刊 Nature Genetics 上發(fā)表了題為：A single-cell and spatially resolved atlas of human breast cancers 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種固有亞型分類（SCSubtype）的單細胞方法用來揭示復(fù)發(fā)性腫瘤細胞異質(zhì)性，提供了迄今為止最全面的乳腺癌細胞圖譜。

該研究發(fā)現(xiàn)了新的與臨床結(jié)果相關(guān)的PD-L1/PD-L2+巨噬細胞群，間充質(zhì)細胞分為明顯不同的三個亞群?？臻g轉(zhuǎn)錄組揭示了基質(zhì)細胞與免疫細胞的互作，提供了對抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)的獨特見解。利用單細胞特征對大型乳腺癌隊列進行的反卷積將期分為九種“生態(tài)型”，這些“生態(tài)型”具有獨特的細胞組成和臨床結(jié)果。

首先，為了闡明乳腺癌的細胞結(jié)構(gòu)，研究團隊通過scRNA-seq分析了包含3種常見臨床亞型（雌激素受體陽性，ER+；人表皮生長因子受體2陽性，HER2+；三陰性乳腺癌，TNBC）的26例原發(fā)腫瘤，并從中鑒定出了一類惡性上皮細胞。

根據(jù)使用 PAM50 基因特征的大量轉(zhuǎn)錄組分析，乳腺癌分為五種內(nèi)在分子亞型。然而，乳腺癌分子亞型在單個細胞水平上的功能仍不清楚。于是研究團隊開發(fā)了一種與 scRNA-seq 兼容的方法進行內(nèi)在分子亞型分型—SCSubtype。

結(jié)果顯示，SCSubtype能夠揭示細胞異質(zhì)性，正確識別惡性細胞，特異性比批量和scRNA-seq更高。接下來，研究團隊研究了驅(qū)動腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性（ITTH）的生物學(xué)途徑，生成了 574 個 ITTH 基因特征。這些基因特征確定了具有不同的功能特征的七個基因模塊（GMs）。GMs也揭示出了腫瘤細胞異質(zhì)性?？偟膩碚f，SCSubtype 和 GMs 分析為 ITTH 分類提供了互補的新方法，并進一步證明了腫瘤細胞的極大異質(zhì)性。

為了以高分辨率檢查乳腺腫瘤的微環(huán)境，研究團隊對免疫細胞和基質(zhì)細胞進行了重新分類，在患者中鑒定了18個T細胞、先天性淋巴細胞簇和13個髓樣細胞簇，以及5種癌癥成纖維細胞簇，3種內(nèi)皮細胞簇和3種壁細胞簇。免疫細胞簇在不同的臨床亞型之間存在質(zhì)的不同，表明需要根據(jù)不同的臨床亞型制定最適合的靶向策略。他們還在不同的乳腺癌亞型和正常乳腺組織樣本中發(fā)現(xiàn)了類似的基質(zhì)細胞簇，表明基質(zhì)細胞簇可能是腫瘤內(nèi)環(huán)境中經(jīng)歷重塑的常駐細胞類型。

空間轉(zhuǎn)錄組分析表明不同臨床亞型的相關(guān)細胞簇在空間排列上是互斥的。最后，基于單細胞結(jié)果和大型乳腺癌隊列，研究團隊進行了聚類分析。結(jié)果顯示，九種腫瘤簇具有相似的細胞組成，也就是“生態(tài)型”。這些生態(tài)型顯示與腫瘤亞型、SCSubtype細胞分布和主要細胞類型多樣性相關(guān)，生態(tài)型之間的預(yù)后也存在明顯差異。