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在降脂治療史上，真正具有里程碑意義的隨機(jī)化臨床意義有三項(xiàng)：其一，于1994年結(jié)束的4S研究，首次證實(shí)應(yīng)用他汀降低膽固醇水平可以顯著降低冠心病患者全因死亡率、冠心病死亡率與主要不良冠脈事件發(fā)生率，從而結(jié)束了降脂領(lǐng)域持續(xù)三十余年的困惑與迷茫；其二，于2014年結(jié)束的IMPROVE-IT研究，證實(shí)了無論應(yīng)用他汀或非他汀類藥物，只要降低膽固醇水平就會(huì)產(chǎn)生心血管獲益。本研究進(jìn)一步證實(shí)了'’膽固醇理論”，論證了“降膽固醇是硬道理”的理念；其三，于2017年結(jié)束的FOURIER研究，證實(shí)把膽固醇降到更低水平可以產(chǎn)生更大幅度的心血管獲益。 以這三項(xiàng)研究為主線，綜合考慮數(shù)十項(xiàng)關(guān)于他汀與非他汀類藥物的大型隨機(jī)化臨床試驗(yàn)結(jié)果，可以認(rèn)為，對(duì)于確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者（冠心病、缺血性卒中、外周動(dòng)脈疾病等）應(yīng)該更為積極地強(qiáng)化降膽固醇治療，這是ASCVD二級(jí)預(yù)防的核心策略。 在IMPROVE-IT研究中，在他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用依折麥布將LDL-C降低至1.4 mmol/L仍可出現(xiàn)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)下降；而在隨后結(jié)束的FOURIER研究中，在他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依洛尤單抗將LDL-C降低到了0.78 mmol/L時(shí)仍能進(jìn)一步降低主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。這些研究給我們提出一個(gè)重要問題，膽固醇究竟要應(yīng)該降到多么低？降膽固醇會(huì)不會(huì)有低限？降得過低會(huì)不會(huì)出現(xiàn)對(duì)健康不利的影響？研究顯示，我國健康新生兒的LDL-C水平為0.8-0.9 mmol/L。由于新生兒是身體各組織器官發(fā)育與激素合成最為活躍的時(shí)期，由此推論，成年人LDL-C低于此水平應(yīng)該是安全的，不會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生不利影響。 2018年發(fā)表的CTTC薈萃分析中，平均LDL-C為1.7 mmol/L亞組的患者LDL-C每降低1 mmol/L，其主要不良血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低22%；在3項(xiàng)聯(lián)合使用他汀與非他汀類藥物的大型隨機(jī)化臨床研究中（共50627例患者），其基線LDL-C為1.6-1.8 mmol/L，在他汀治療基礎(chǔ)上加用非他汀類藥物后使LDL-C進(jìn)一步降低了0.3-1.2 mmol/L，分析結(jié)果顯示此部分患者LDL-C每降低1 mmol/L，主要不良血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低21%（原文參見：JAMA Cardiol. Published online August1, 2018. doi:10.1001/jamacardio.2018.2258）。該研究結(jié)論認(rèn)為，在他汀治療基礎(chǔ)上加用非他汀類藥物將LDL-C從1.6 mmol/L（中位數(shù)）降低至0.5 mmol/L（中位數(shù)），可以進(jìn)一步降低主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，其量效關(guān)系與他汀治療相同，并且不會(huì)增加各類嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的風(fēng)險(xiǎn)，如肌痛、肌炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、新發(fā)糖尿病、出血性卒中以及癌癥。這項(xiàng)分析進(jìn)一步證實(shí)了膽固醇理論的正確性，并且證明將LDL-C降低至0.5 mmol/L時(shí)不僅有效、而且安全。 目前看來，將確診ASCVD者以及合并靶器官損害（視網(wǎng)膜病變、蛋白尿或神經(jīng)病變）的2型糖尿病患者的LDL-C降至＜1.4 mmol/L已經(jīng)得到較為充分的臨床研究證據(jù)的支持。近年來先后更新的國內(nèi)外相關(guān)指南逐漸下調(diào)了降膽固醇治療目標(biāo)值，將＜1.4 mmol/L作為心血管極度高危（extreme risk）患者的LDL-C控制目標(biāo)。不僅如此，各大指南還在不斷擴(kuò)大“極度高?！边@一危險(xiǎn)分層所涵蓋的患者范圍。歐洲指南甚至建議，如果ASCVD患者經(jīng)過強(qiáng)化降膽固醇治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性血管事件，可考慮將LDL-C降至＜1.0 mmol/L。 在ASCVD患者的降膽固醇治療方面，我們?nèi)狈Φ牟皇抢碚撆c臨床研究證據(jù)，而是降膽固醇治療的決心。只要我們堅(jiān)信將此類患者的LDL-C降至1.4 mmol/L以下可以有效減少不良心血管事件乃至心血管死亡的發(fā)生，我們就沒有理由不將其轉(zhuǎn)化為實(shí)際行動(dòng)！ 關(guān)注“郭藝芳心前沿”，第一時(shí)間收到本領(lǐng)域內(nèi)最新的學(xué)術(shù)信息。 （河北省人民醫(yī)院 郭藝芳） |
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