腫瘤過(guò)繼性T細(xì)胞療法（adoptive T-cell therapy，ACT）面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)是如何避免轉(zhuǎn)移后T細(xì)胞的衰竭和死亡。為了解決這個(gè)問(wèn)題，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的科學(xué)家對(duì)MicroRNA（miR）庫(kù)進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)miR-200c的異位表達(dá)可顯著增強(qiáng)轉(zhuǎn)移T細(xì)胞的壽命和抗腫瘤功能，并發(fā)現(xiàn)該作用是由EpCAM的上調(diào)驅(qū)動(dòng)的。研究表明miR-200c-EpCAM路徑可能是提高ACT抗腫瘤效果的新靶點(diǎn)。

包括CAR-T、TCR-T、TIL在內(nèi)的過(guò)繼性細(xì)胞（ACT）療法在血液腫瘤中進(jìn)展迅速，但在實(shí)體瘤中的應(yīng)用依然受限，這種限制一部分來(lái)源于細(xì)胞的內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制。

效應(yīng)T細(xì)胞的壽命短，不能長(zhǎng)期存活和自我更新。此外，長(zhǎng)期暴露抗原使CD8+T細(xì)胞受到持續(xù)刺激，導(dǎo)致T細(xì)胞活性下降。當(dāng)機(jī)體處于穩(wěn)態(tài)或受到短暫感染威脅時(shí)，這種現(xiàn)象非常合理。但在腫瘤免疫療法中，T細(xì)胞必須對(duì)腫瘤產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)有力殺傷才能有效對(duì)抗腫瘤。

發(fā)表在Science Translational Medicine上的封面論文Ectopic activation of the miR-200c–EpCAM axis enhances antitumor Tcell responses in models of adoptive cell therapy發(fā)現(xiàn)，miR-200c（miR-200c）的異位表達(dá)會(huì)顯著增強(qiáng)ACT細(xì)胞療法中CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的抗腫瘤活性。注：異位表達(dá)（ectopic expression）指人為操縱外源基因的導(dǎo)入和表達(dá)。

首先，研究人員基于CTL的細(xì)胞毒性對(duì)miR進(jìn)行了功能篩選。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠的體內(nèi)試驗(yàn)中，表達(dá)miR-200c的 CAR-和TCR-細(xì)胞療法對(duì)黑色素瘤和淋巴瘤都產(chǎn)生了有效的抑制作用。此外，miR-200c與免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1抗體聯(lián)用后，抗腫瘤作用顯著提升。

此外研究人員還發(fā)現(xiàn)，miR-200c可抑制細(xì)胞凋亡并提高T細(xì)胞的存活率，使T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用更持久。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證miR-200c的表達(dá)在T細(xì)胞中發(fā)揮的作用，研究人員在體外激活CTL并測(cè)試了細(xì)胞因子的釋放。他們發(fā)現(xiàn)，miR-200c可大幅促進(jìn)腫瘤壞死因子（TNF）的產(chǎn)生，而不會(huì)改變?chǔ)酶蓴_素（INF-γ），因此，在體外環(huán)境和腫瘤微環(huán)境中，miR-200c不僅可以提高T細(xì)胞的持久性并且能提高其有效性。

接著研究人員又發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)型miR-200c CTL可顯著增加關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TCF1的表達(dá)，這種蛋白在細(xì)胞的功能持久性和自我更新中發(fā)揮著重要作用。

研究人員從基因?qū)用鎸?duì)機(jī)制進(jìn)行了探究，他們發(fā)現(xiàn)miR-200c通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子Zeb1從而誘導(dǎo)上皮細(xì)胞特有的基因而引發(fā)細(xì)胞因子的變化。其中EpCAM的過(guò)表達(dá)可明顯增強(qiáng)治療性T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤和血液腫瘤的應(yīng)答。(生物谷Bioon.com）