2021年9月18日，中國(guó)心臟大會(huì)（CHC）2021之“心血管疾病遺傳與多組學(xué)”會(huì)場(chǎng)在線上召開。

論壇由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院流行病學(xué)研究部主辦，邀請(qǐng)多位我國(guó)心血管疾病遺傳多組學(xué)研究領(lǐng)域的頂級(jí)學(xué)者齊聚一堂，從基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的廣泛應(yīng)用，到代謝組和微生物組學(xué)數(shù)據(jù)的積極探索，再到多組學(xué)聯(lián)合分析的創(chuàng)新嘗試，為我們帶來(lái)了一場(chǎng)遺傳學(xué)大數(shù)據(jù)和多組學(xué)研究的知識(shí)盛宴。

西湖大學(xué)的楊劍教授給大家介紹了心血管等慢病的遺傳學(xué)大數(shù)據(jù)和多組學(xué)整合研究。楊教授指出，人類大多常見的性狀往往不是單基因調(diào)控，而是環(huán)境和基因共同調(diào)控的。

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）解決了哪些位點(diǎn)和疾病關(guān)聯(lián)的這一問題。然而，在GWAS出現(xiàn)初期存在著遺傳率丟失問題，因此，楊劍教授在2010年提供了新的研究方法，把所有的SNPs放在一個(gè)混合線性模型中，去估計(jì)其所能解釋的所有表型變異。此外，楊劍教授還把遺傳變異從基因組水平分解到染色體水平，來(lái)探究染色體長(zhǎng)度和遺傳度的關(guān)系。

中國(guó)藥科大學(xué)齊煉文教授報(bào)告了心血管臨床代謝組學(xué)研究基本概念，并為我們分享了團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究進(jìn)展。

報(bào)告中介紹了齊教授團(tuán)隊(duì)對(duì)多中心2324份血漿臨床樣本進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了冠心病相關(guān)的125個(gè)差異代謝物。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)與冠心病進(jìn)展相關(guān)的代謝標(biāo)志物——N-乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Ac)作為信號(hào)分子激活了Rho-ROCK通路從而觸發(fā)了RhoA和Cdc42依賴性心肌損傷，后續(xù)動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明沉默神經(jīng)氨酸酶-1可以有效緩解心肌缺血損傷。藥物研究發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物奧塞米韋和扎那米韋，作為神經(jīng)氨酸酶-1的抑制劑，可以使心肌缺血大鼠的24小時(shí)生存率顯著提高，相關(guān)指標(biāo)顯著改善；中藥庫(kù)篩選發(fā)現(xiàn)丹酚酸候選新藥能夠抑制神經(jīng)氨酸酶，未來(lái)也可以用于治療缺血性心腦血管疾??；原創(chuàng)新藥C-09也在逐步進(jìn)行優(yōu)化和轉(zhuǎn)化，期待用于未來(lái)心血管疾病的治療。相關(guān)結(jié)果為冠心病藥物研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)，也為早已上市的老藥再定位開拓了新思路。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部姜長(zhǎng)濤教授介紹了代謝性疾病研究進(jìn)展，并講述了腸道菌群在代謝性疾病的器官互作、共性發(fā)病機(jī)理等方面的橋梁作用。

在報(bào)告中，姜教授介紹了腸道菌群在人體中作為連接人體與外界環(huán)境的新器官和橋梁，能夠感知外界環(huán)境如藥物、飲食、運(yùn)動(dòng)等帶來(lái)的小分子物質(zhì)的改變?nèi)缰嗵恰PS、短鏈脂肪酸、膽汁酸等，進(jìn)一步引起宿主代謝的改變。通過(guò)臨床隊(duì)列和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)腸FXR在小鼠和人中都與腸神經(jīng)酰胺呈正相關(guān)。后續(xù)篩選了腸神經(jīng)酰胺相關(guān)代謝通路和基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SMPD3是其主要代謝通路。有多個(gè)大型隊(duì)列發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺是心血管事件獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。其機(jī)制為直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，增加巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)腸FXR特異性敲除通過(guò)抑制SMPD3-神經(jīng)酰胺軸減輕動(dòng)脈粥樣硬化，提示腸FXR、SMPD3和神經(jīng)酰胺在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程中的重要作用。

中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員王軍教授，講述了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的微生物組研究以及與人類健康的關(guān)系，并講述了團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究方向和創(chuàng)新。

首先結(jié)合腸道宏基因組與心血管疾病，重點(diǎn)介紹了腸道菌群通過(guò)對(duì)肉堿的代謝增加了循環(huán)系統(tǒng)中三甲基胺氧化物的水平,從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)增加是疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子和治療靶點(diǎn)。其次，王教授介紹了該團(tuán)隊(duì)推動(dòng)了第三代測(cè)序技術(shù)（SMRT）的應(yīng)用和三代測(cè)序技術(shù)平臺(tái)的建立，為新一代測(cè)序技術(shù)發(fā)展做出貢獻(xiàn)。優(yōu)化了腸道宏基因中病毒顆粒的富集和測(cè)序的方法，加快檢測(cè)流程可實(shí)現(xiàn)一天內(nèi)樣品采集與檢測(cè)分析。通過(guò)新的檢測(cè)方法進(jìn)一步檢測(cè)了新冠肺炎患者腸道病毒顆粒，發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者與健康人群腸道病毒顆粒存在差異，且重癥患者與輕癥患者之間腸道病毒顆粒也存在差異。未來(lái)將分析腸道共生病毒在天然免疫和代謝組中的作用，探尋腸道共生病毒作為腸道宏基因組一部分在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所的孫亮教授從營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)的角度介紹了多組學(xué)在心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的人群研究進(jìn)展。

心血管代謝疾病死亡的膳食風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括鈉攝入過(guò)高以及水果、n-3脂肪酸、蔬菜和全谷物攝入不足。為了解決如何通過(guò)膳食來(lái)促進(jìn)健康這一世界難題，國(guó)際上提出了精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)的概念，而這一愿景的實(shí)現(xiàn)需要多組學(xué)和可穿戴設(shè)備的應(yīng)用。

孫教授課題組從2005年起建立起3000人的隊(duì)列，收集了環(huán)境因素以及遺傳、分子表型和疾病等多組學(xué)數(shù)據(jù)，為開展精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)研究打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。首先，在基因組學(xué)研究方面，孫亮副研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)膳食和遺傳風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)（GRS）與血液膽固醇顯著相關(guān)，而隨著GRS的升高，膳食膽固醇對(duì)血液膽固醇的影響增大，這一發(fā)現(xiàn)提示基于遺傳風(fēng)險(xiǎn)來(lái)進(jìn)行膳食干預(yù)的重要性。第二，在代謝組學(xué)研究方面，孫教授課題組建立了亞洲最大的?；鈮A數(shù)據(jù)庫(kù)和脂質(zhì)組數(shù)據(jù)庫(kù)。肉堿是長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化過(guò)程的必要輔助因子，而?；鈮A是其代謝產(chǎn)物。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素與特定血漿?；鈮A相結(jié)合可以增加17%糖尿病發(fā)病預(yù)測(cè)效力，進(jìn)一步通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈n-6脂肪酸對(duì)代謝綜合征具有保護(hù)作用，而這種作用在短-中鏈酰基肉堿水平較低時(shí)被強(qiáng)化。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)11種新的鞘脂可以顯著增加2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)通過(guò)孟德爾隨機(jī)化發(fā)現(xiàn)了與2型糖尿病存在因果關(guān)系的鞘脂種類，有望作為新的干預(yù)靶標(biāo)。

最后，孫教授分享了膳食干預(yù)與微生物組研究的新發(fā)現(xiàn)。比如，花生干預(yù)在降低基線體重的同時(shí)可以增加代謝綜合征逆轉(zhuǎn)率，且通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)腸道菌群結(jié)構(gòu)可以預(yù)測(cè)花生干預(yù)效果。此外，該團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)低碳水化合物膳食在減重的同時(shí)能增加對(duì)機(jī)體有利的HDL-C水平，進(jìn)一步通過(guò)宏基因組和代謝組分析發(fā)現(xiàn)，菌群CAG網(wǎng)絡(luò)、脂肪酸和酰基肉堿的變化均與血脂改善相關(guān)，而CAG的變化對(duì)血脂改善貢獻(xiàn)度最大。

綜上所述，通過(guò)多組學(xué)結(jié)合人群研究，孫教授團(tuán)隊(duì)的研究成果為膳食干預(yù)、菌群結(jié)構(gòu)、機(jī)體代謝特征和心血管代謝疾病之間的聯(lián)系提供了新的見解，且為更好地進(jìn)行精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)和慢病防控提供科學(xué)依據(jù)。

趙坤、劉夢(mèng)瑤、夏皮卡提江、劉碧森