多西他賽是標準的非小細胞肺癌（NSCLC）二線化療藥物，現(xiàn)今各種靶向治療、免疫治療藥物以及含鉑化療耐藥后，多西他賽依然是重要的治療選擇。今年ESMO報道了普那布林聯(lián)合多西他賽后線治療NSCLC既減少了中性粒細胞減少癥也延長了患者總生存期。

普那布林為萬春藥業(yè)所有，被中美兩國藥物監(jiān)管機構授予預防化療對非髓性惡性腫瘤誘導的中性粒細胞減少癥的突破性療法認定。

普那布林是從海洋微生物中提取的成分，不僅在中性粒細胞保護方面具有良好的臨床療效，從機制來看，其還可以通過激活免疫防御蛋白鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1），加速樹突狀細胞（DC 細胞）的成熟及促進抗原呈遞，直接激活T細胞來殺死腫瘤細胞，起到“免疫系統(tǒng)點火劑”的作用。

基于普那布林的潛在抗腫瘤免疫作用，開展了一系列相關研究，其中DUBLIN-3研究系由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院孫燕院士、上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授和中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院石遠凱教授牽頭開展的國際多中心、安慰劑對照的III 期臨床研究，比較普那布林聯(lián)合多西他賽和多西他賽后線治療含鉑化療耐藥NSCLC的療效和安全性。

圖一 普那布林的抗腫瘤原理

韓寶惠教授委托Trevor Feinstein教授到巴黎ESMO 2021大會現(xiàn)場口頭報告了DUBLIN-3研究的最終結果。

DUBLIN-3研究在中國、澳大利亞和美國招募患者，患者先前接受過包括含鉑化療的1-2線治療。EGFR敏感突變（19del、L858R）患者被排除。ALK陽性患者需接受過靶向治療和含鉑化療。接受過免疫治療的患者可入組。無癥狀穩(wěn)定的腦轉移患者可入組。

入組患者按1:1隨機分普那布林組和安慰劑組，兩組受試者均在每個化療周期（21天）的第1天接受75 mg/㎡多西他賽給藥，普那布林組在第1天多西他賽給藥后1小時和第8天給予30 mg/㎡普那布林。安慰劑組則同樣給予安慰劑。

圖二 DUBLIN-3研究設計

結果入組了559例患者，87.3%來自中國，39.4%為鱗癌患者，75.1%的患者為一線治療失敗。兩組患者基線特征基本一致，普那布林組鱗癌患者比例略高。

圖三 入組患者基線特征

研究達到了主要終點，相較于安慰劑組，普那布林組的平均總生存期（OS）為15.08個月vs 12.77個月，中位OS為10.5個月vs 9.4個月，24個月OS率（22.1% vs 12.5%）、36個月OS率（11.7% vs 5.3%）以及48個月OS率（10.6% vs 0%）顯著提高，顯示出多西他賽聯(lián)合普那布林具有持久的生存獲益。

圖四OS曲線和OS率，紅色為安慰劑，藍色為普那布林，可見普那布林組的生存獲益隨著隨時間而增大，生存率優(yōu)勢在2年及以后才達到統(tǒng)計學差異。

相較于安慰劑組，普那布林組的短期療效也有顯著提高，平均無進展生存期（PFS）為6.0個月vs 4.4個月，中位PFS為3.6個月vs 3.0個月，6個月PFS率（30.35% vs 17.8%），12個月PFS率（17.1% vs 4.7%）,客觀緩解率（ORR）為12.23% vs 6.76%。

圖五 PFS曲線、PFS率和ORR，藍色為普那布林組，紅色為安慰劑組

在先前接受過免疫治療的患者中普那布林組有同樣的生存獲益趨勢，中位OS 12.3個月vs 12.1個月，24個月OS率 35.82% vs 11.88%， 36個月OS率 12.54% vs 4.95%，48個月OS率12.54% vs 0。值得注意的是48個月時仍然生存的3例患者全部先前接受過免疫治療。

圖六 接受過免疫治療的患者生存曲線，藍色為普那布林組，紅色為安慰劑組，兩組曲線在12個月后才明顯分開。

安全性方面，相比安慰劑組，普那布林組3/4級白細胞計數(shù)減少（27.4% VS 46.8%）、中性粒細胞計數(shù)減少（29.6% vs 51.8%）的發(fā)生率降低了接近一半。

普那布林組3/4級惡心（1.1% vs 0）、腹瀉（8.4% vs 0.7%）和高血壓（17.2% vs 1.1%）發(fā)生率相比安慰劑組有所增加，但發(fā)生率仍較低，且易于控制。

總的來說普那布林組治療期間每個患者每年發(fā)生不良事件的風險相比安慰劑組降低了11%。

圖七 兩組常見不良反應

多西他賽現(xiàn)在依然是NSCLC二線、三線治療的重要藥物，在歐美發(fā)達國家多西他賽常搭配抗血管生成藥物以提高療效，具體來說在美國多西他賽常聯(lián)合雷莫蘆單抗，在歐洲多西他賽常聯(lián)合尼達尼布。而在中國，多西他賽聯(lián)合抗血管生成藥的臨床研究雖然有開展，但并沒有獲批適應癥，這可能與包括中國在內(nèi)的東亞人群對全劑量75 mg/㎡多西他賽耐受較差有關，聯(lián)合抗血管生成藥可能進一步惡化患者的生活質(zhì)量。

普那布林聯(lián)合多西他賽相比多西他賽單藥的中位OS改善絕對值看起來是比較微弱的，但統(tǒng)計學上是確切的，而且長期獲益明顯，有類似免疫治療的長拖尾，提示小部分患者有生存獲益。

跨研究比較看，普那布林聯(lián)合多西他賽的生存獲益與雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽、尼達尼布聯(lián)合多西他賽相似?？寡苌伤幝?lián)合多西他賽的OS曲線和PFS曲線相比單藥分離都比較早，提示多數(shù)患者都有生存獲益，而普那布林聯(lián)合多西他賽的OS曲線和PFS曲線分離較遲，同樣提示只是少數(shù)患者獲得明顯生存獲益。

雖然普那布林只能讓少數(shù)患者有生存獲益，但是總體上降低了患者3/4級骨髓抑制的風險，這樣即使不能延長存期也能提高患者生活質(zhì)量，這一點對于全劑量多西他賽耐受較差的中國患者尤其有意義。

圖八 不同藥物聯(lián)合多西他賽的OS獲益比較

圖九 雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽和尼達尼布聯(lián)合多西他賽的PFS、OS曲線，可見曲線分離較早

據(jù)悉，普那布林聯(lián)合PD-1及CTLA-4抑制劑治療小細胞肺癌（SCLC）的研究已經(jīng)顯示出令人欣喜的療效，普那布林用于PD-1/PD-L1單抗治療失敗或疾病進展患者的I期臨床試驗也已在啟動當中。

2021年4月，普那布林已向中國CDE和美國FDA遞交用于預防化療對非髓性惡性腫瘤誘導的中性粒細胞減少癥的新藥上市申請。2021年8月，恒瑞醫(yī)藥與萬春醫(yī)藥子公司大連萬春簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥獲得普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權益以及獨家商業(yè)化權益，普那布林有望在不久的將來在中國上市。