約.格賴頓說，“我們像旅人那樣走向目的地，世界是客棧，死亡是旅行的終點”。人類無法改變死亡的宿命，但我們能改變的是在這場旅行中拼盡全力收獲幸福以及健康長壽！如同我們每年跨年鋪天蓋地的祝福語都能實現(xiàn)。

然而現(xiàn)實往往是殘酷和難以預(yù)料的，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2021年發(fā)布的報告，癌癥已是全球第二大死因，大約六分之一的死亡由癌癥引起，每年導(dǎo)致約1千萬人的死亡。而其中大約三分之一的癌癥死亡源自五種主要的危險行為和飲食因素，包括高體重指數(shù)，水果和蔬菜攝入量低，缺乏運動，使用煙草以及飲酒。

目前在針對癌癥治療的傳統(tǒng)方式上，醫(yī)學(xué)界使用手術(shù)、化療、靶向治療或是組合的治療方案，而最令人期待的新興治療方法是細(xì)胞免疫治療。

1984年引進(jìn)的轟動一時的日本電視連續(xù)劇《血疑》里，當(dāng)日本著名影星山口百惠扮演的幸子死于白血病的時候，無數(shù)的影迷為美麗善良的幸子悲傷。在傳統(tǒng)的觀念里，白血?。ㄑ儆诓恢沃Y。

然而到了2012年，7歲的Emily Whitehead 在經(jīng)歷過急性淋巴性白血病兩次復(fù)發(fā)后，傳統(tǒng)的治療方案已無計可施，命懸一線。幸運的是，她的父母沒有放棄，他們了解到賓夕法尼亞大學(xué)開發(fā)的CAR-T細(xì)胞免疫治療可能會帶來希望，于是決定加入這項臨床試驗。

Emily成為了全球第一個接受試驗性CAR-T細(xì)胞免疫治療的兒童，經(jīng)過治療后Emily 體內(nèi)的癌細(xì)胞被徹底清除，至今也沒有復(fù)發(fā)。那么細(xì)胞免疫治療到底是一種怎樣的治療方法？

一、什么是細(xì)胞免疫療法

人體自身的免疫系統(tǒng)是能夠檢測體內(nèi)異?？乖⒋輾Ф_(dá)到自愈的目的，但由于癌細(xì)胞經(jīng)過變異和偽裝，以及改變?nèi)梭w內(nèi)微環(huán)境，使得癌細(xì)胞能夠逃避自身免疫系統(tǒng)的檢測和攻擊而野蠻生長。

細(xì)胞免疫療法則是通過工程化改造人體的免疫細(xì)胞T細(xì)胞，在T細(xì)胞上安裝探測器，使其能夠檢測到偽裝的癌細(xì)胞并將其摧毀。免疫治療的原理是利用人體自身免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞來殺死癌細(xì)胞。也由于這種細(xì)胞免疫療法是利用自身的T細(xì)胞摧毀癌細(xì)胞，屬于個性化治療，因此二期臨床完成后，美國食品與藥監(jiān)局（FDA）允許批準(zhǔn)產(chǎn)品上市，不需要等完成三期臨床。

目前，細(xì)胞免疫療法主要包括CAR-T 療法以及TCR-T 療法。首先我們介紹CAR-T療法的里程碑。

二、細(xì)胞免疫治療CAR-T里程碑

-2012年-

7歲的Emily Whitehead 在經(jīng)過3年的治療后，在10歲生日那天，她被美國前總統(tǒng)奧巴馬在白宮接見。在臉書的共同創(chuàng)始人Sean Parker向癌癥中心捐贈免疫治療研究資金的慶功會上，她與Lady Gaga和Katy Perry共舞。Emily是第一個“吃螃蟹”的人，她的故事激勵著無數(shù)科研工作者投身到免疫細(xì)胞治療研究中。

-2017年-

2017年8月30日，諾華公司CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法（CTL019，商品名：Kymriah，）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療25歲以下急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的復(fù)發(fā)或難治性患者，成為全球首個上市的自體細(xì)胞CAR-T療法。

Kymriah的上市具有里程碑式的意義，標(biāo)志著CAR-T細(xì)胞療法的療效、安全性和整個商業(yè)化流程獲得了FDA的正式認(rèn)可，部分腫瘤患者迎來了全新的“活細(xì)胞治療藥物”，同時對其他細(xì)胞療法（如TCR-T，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞等）也將產(chǎn)生積極的推動作用，將加速更多細(xì)胞治療藥品的上市，以造福更多腫瘤及其他棘手疾病的患者。

2021年

2021年6月復(fù)星醫(yī)藥公告，復(fù)興凱特宣布中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已正式批準(zhǔn)其靶向人CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液的新藥上市申請，該藥品為中國首個獲批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療類產(chǎn)品，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。

目前市場上共有兩款CAR-T細(xì)胞治療獲得FDA審批上市，分別來自諾華（Novartis）,吉利德（Gilead）(吉利德以119億美金收購細(xì)胞免疫治療CAR-T初創(chuàng)公司KITE并獲得該項批文)。另兩款CAR-T細(xì)胞治療獲得中國的NMPA審批上市，分別來自復(fù)星凱特、藥明巨諾。接下來，我們介紹細(xì)胞免疫治療TCR-T里程碑

三、細(xì)胞免疫治療TCR-T里程碑

相比CAR-T，TCR-T治療實體瘤效果更明顯

根據(jù)頭豹研究院2021年 3月研究報告《中國TCR-T療法研究進(jìn)展與應(yīng)用前景探析》指出：TCR-T靶向?qū)嶓w瘤效果更明顯。根據(jù)目前科學(xué)界公布的臨床結(jié)果，在針對實體瘤的治療中，TCR-T取得了優(yōu)于CAR-T的治療效果。

這是由于MHC分子能夠呈現(xiàn)從細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)蛋白中獲得的肽鏈，TCRs與CARs相比能夠靶向更多種抗原。當(dāng)TCR-T與CAR-T同時對實體瘤發(fā)起攻擊，大部分TCR-T得以與更多腫瘤細(xì)胞結(jié)合，藥物分布更加均衡，而CAR-T通常會在腫瘤外層附著而不向內(nèi)部滲透，有效率較低 。

因此全球目前在細(xì)胞免疫療法方面，主流的賽道上CAR-T療法主要是對液體瘤（淋巴瘤、白血?。┯泻芎玫闹委熜Ч?，而針對實體瘤的細(xì)胞免疫療法則是TCR-T療法顯示了明顯效果。

資料來源：美國癌癥研究協(xié)會(AACR)

TCR-T療法行業(yè)技術(shù)壁壘更高，市場準(zhǔn)入門檻更高

TCR-T全球目前僅有一家進(jìn)入了二期臨床，美國上市公司Adaptimmune已經(jīng)獲得針對滑膜肉瘤治療的二期臨床批文。不過滑膜肉瘤是一種比較罕見的疾病。新加坡一間原創(chuàng)生物科技公司“來恩生物”，于近日獲得FDA針對利用TCR-T治療晚期肝癌的實體瘤二期臨床批文，在TCR-T領(lǐng)域臨床進(jìn)展上屬于全球第二、亞洲第一。他們針對的肝癌市場巨大。

四、來恩生物在細(xì)胞免疫治療TCR-T領(lǐng)域里程碑

2021年9月23日，來恩生物宣布FDA批準(zhǔn)其龍頭產(chǎn)品LioCyx-M004用于肝細(xì)胞癌治療的IND 1b/2期臨床申請。該項新藥批件使得來恩生物獲準(zhǔn)啟動其龍頭產(chǎn)品LioCyx-M004的IND（Investigational New Drug）臨床試驗，這也是全球首例使用個性化的TCR-T療法治療乙肝病毒(HBV)引起的肝細(xì)胞癌的臨床研究。

2020年，全球新增肝癌患者超過90萬，其中90%為肝細(xì)胞癌。在亞洲HBV病毒是肝細(xì)胞癌的重要誘因，以中國為例，80%-90%的肝細(xì)胞癌與HBV病毒感染有關(guān)。因此靶向HBV病毒相關(guān)抗原是極具希望的治療策略。LioCyx-M004 是一種自體TCR-T細(xì)胞產(chǎn)品，通過mRNA轉(zhuǎn)染表達(dá)靶向HBV病毒抗原的TCR-T細(xì)胞，賦予T細(xì)胞特異性識別并殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

五、來恩生物里程碑

1990年至今30年

來恩生物的科學(xué)創(chuàng)始人ANTONIO BERTOLETTI教授致力于HBV病毒TCR-T細(xì)胞療法的研究，專注于研究病毒感染的免疫調(diào)控，在乙肝和乙肝特異性TCR-T細(xì)胞研究上有超過30年的研究經(jīng)驗，發(fā)表120余篇學(xué)術(shù)論文。ANTONIO 教授在全球首次發(fā)現(xiàn)針對HBV的CD8 T細(xì)胞，開展全球首例使用HBV病毒特異性TCR-T細(xì)胞治療肝細(xì)胞癌的臨床。ANTONIO教授是新加坡杜克-國立大學(xué)（Duke-NUS）傳染病細(xì)胞治療中心負(fù)責(zé)人,同時擔(dān)任新加坡國家細(xì)胞及基因工作組成員。

ANTONIO BERTOLETTI教授

2015年-2018年

來恩生物(Lion TCR)正式成立，其全球首創(chuàng)(First in Class)的針對HBV病毒靶點的TCR-T技術(shù)獲得新加坡科技研究局(A*STAR)全球獨家商業(yè)授權(quán)。其龍頭產(chǎn)品LioCyx-M004 是一種自體TCR-T細(xì)胞產(chǎn)品，通過mRNA轉(zhuǎn)染表達(dá)靶向HBV抗原的TCR，賦予T細(xì)胞特異性識別并殺傷HBV相關(guān)HCC腫瘤細(xì)胞的能力。通過有效利用mRNA瞬時表達(dá)的特性，結(jié)合多次輸注的方式，既能很好地控制潛在的毒性又能保證療效。

2019年-2021年

新加坡GMP（Good Manufacturing Practice）細(xì)胞生產(chǎn)基地建成，基地占地400平米，共有3個細(xì)胞車間，2個mRNA/病毒載體車間。來恩生物的團(tuán)隊擁有在新加坡和中國建設(shè)和運營GMP級別細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的經(jīng)驗，以及開展國際多中心臨床試驗和運營的經(jīng)驗。

來恩生物GMP細(xì)胞生產(chǎn)基地

在新加坡科技研究局(A*STAR)2019年6月試驗藥物開發(fā)中心（EDDC）開幕會上，新加坡王瑞杰副總理使用來恩生物作為例子說明新加坡生物科技企業(yè)利用A*STAR的科研成果通過在關(guān)鍵國外市場建立GMP生產(chǎn)和臨床的發(fā)展模式。很期待能很快看到新加坡的第一家生物科技企業(yè)的獨角獸！

2020年癌癥免疫治療年會（SITC）上發(fā)表來恩生物的一期臨床數(shù)據(jù)

2021年2月，新加坡衛(wèi)生科學(xué)局（HSA）批準(zhǔn)來恩生物的一期IND 臨床試驗，用于改變腫瘤微環(huán)境的臨床研究

2021年9月，美國食品與藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)來恩的1b/2期IND臨床試驗

來恩生物首席運營官及首席醫(yī)學(xué)官王婷婷博士評論：“LioCyx-M004以其獨特的作用機(jī)制、良好的安全特性和抗腫瘤療效，有望成為治療HCC的首創(chuàng)TCR-T細(xì)胞療法。強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)進(jìn)一步支持我們的TCR-T療法與其他療法相結(jié)合以進(jìn)一步提高療效，改善HCC患者預(yù)后。我們?yōu)楣窘陙砣〉玫闹卮筮M(jìn)展感到自豪，并期待在今后幾周內(nèi)迅速啟動本臨床試驗以造福HCC患者?；颊哒心脊ぷ鲗拿绹Ｍ蔷C合癌癥中心開始，該中心是全球領(lǐng)先的癌癥研究和治療中心。其他臨床地點包括中國，新加坡等地也正在同步申報?！?/p>

來恩生物董事總經(jīng)理兼首席執(zhí)行官彭曉明博士指出“FDA對來恩生物L(fēng)ioCyx-M004新藥IND臨床的批準(zhǔn)進(jìn)一步體現(xiàn)了LioCyx-M004作為肝癌的創(chuàng)新療法的意義，本次IND臨床批件的獲取對來恩生物是一個重大里程碑。來恩生物的發(fā)展獲得新加坡政府大力支持，其中全球首創(chuàng)(First in Class)針對HBV病毒靶點的TCR技術(shù)是從新加坡科技研究局(A*STAR)獲得全球獨家商業(yè)授權(quán)。來恩生物通過與A*STAR下屬的分子細(xì)胞生物研究院（IMCB）的聯(lián)合實驗室（Joint Lab）開展的緊密科研合作，協(xié)助取得這次的重要里程碑。來恩生物將繼續(xù)致力于成為全球領(lǐng)先的TCR-T細(xì)胞治療公司，打造我們的關(guān)鍵免疫治療技術(shù)平臺其中包含TCR-T相關(guān)的TCR發(fā)現(xiàn)平臺，自體、異體細(xì)胞平臺以及基因編輯技術(shù)平臺等。利用創(chuàng)新的TCR-T細(xì)胞免疫療法使肝癌患者受益，成為治療肝癌領(lǐng)域的標(biāo)桿企業(yè)?！?/p>

來恩生物與A*STAR IMCB的聯(lián)合實驗室

除了產(chǎn)品安全性和有效性的考量，也為了讓普通患者也能接受細(xì)胞免疫療法的成本，來恩生物于成立之初使用的就是mRNA電轉(zhuǎn)技術(shù)，通過有效利用mRNA瞬時表達(dá)的特性，既能很好地控制潛在的毒性又能保證療效。而mRNA技術(shù)隨著新冠疫苗的量產(chǎn)從而成本大幅降低。

由于細(xì)胞免疫療法是使用自身的T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞，屬于個性化治療，因此FDA特別授予臨床二期結(jié)束后，產(chǎn)品可以批準(zhǔn)上市，不需要等完成三期臨床。來恩生物獲得的FDA 1b/2期臨床批文對于來恩生物有里程碑的意義！對于廣大患者也是創(chuàng)造社會價值，造福人類提高生命質(zhì)量的福音！