髓系來源的抑制細(xì)胞(MDSCs)：腫瘤治療的潛在靶點

劉得光3p6n6zqq 2021-10-11

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髓系來源的抑制細(xì)胞(MDSCs)起源于造血干細(xì)胞(HSCs)，是骨髓生成改變的結(jié)果。在穩(wěn)態(tài)下，骨髓生成是一個維持宿主髓系細(xì)胞穩(wěn)定供應(yīng)的結(jié)構(gòu)化過程。骨髓來源的造血干細(xì)胞可分化為未成熟的髓樣細(xì)胞(IMCs)，最終分化為單核細(xì)胞(進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC))和粒細(xì)胞(包括中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞)。

各種病理情況，如感染或組織損傷，可啟動緊急造血，以消除對宿主的潛在威脅。在這些情況下，骨髓細(xì)胞迅速從BM中動員，并且響應(yīng)于諸如toll樣受體（TLR）配體，損傷相關(guān)分子模式（DAMP）和病原體相關(guān)分子模式（PAMP）的致病信號而被激活，導(dǎo)致吞噬作用和促炎細(xì)胞因子的上調(diào)。這種短暫的骨髓生成在刺激消除后終止，然后髓系細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)得以恢復(fù)。

然而，一些病理情況，如慢性炎癥、癌癥和自身免疫性疾病，可能會導(dǎo)致異常的、持續(xù)的骨髓生成，以防止宿主因未解決的炎癥而造成廣泛的組織損傷。在這些情況下，持續(xù)的炎癥信號使IMCs偏離正常分化，并在病理上被激活。與生理分化的髓樣細(xì)胞相比，這些間充質(zhì)干細(xì)胞具有明顯的特點，如表型和形態(tài)不成熟，吞噬功能相對較弱，以及抗炎和免疫抑制功能。根據(jù)其功能和髓樣來源，這種異質(zhì)細(xì)胞群體被稱為現(xiàn)在統(tǒng)稱為髓系來源的抑制細(xì)胞(MDSCs)(圖1)。越來越多的證據(jù)表明，MDSCs是惡性腫瘤的基本特征之一，也是腫瘤治療的潛在靶點。

圖1. MDSCs的形成過程

腫瘤MDSCs研究簡史

對MDSCs在癌癥中的研究可以追溯到20世紀(jì)初，當(dāng)時Sonnenfeld等人研究發(fā)現(xiàn)，在惡性血液病患者中，髓外造血和中性粒細(xì)胞增多伴隨著腫瘤的進(jìn)展。

20世紀(jì)60年代中期，A-280荷瘤小鼠出現(xiàn)病理性類白血病反應(yīng)，髓系細(xì)胞浸潤增多，受腫瘤衍生因子刺激，與腫瘤生長呈正相關(guān)。此外，在炎癥和造血過程中也發(fā)現(xiàn)了這些髓樣細(xì)胞，如新生小鼠的脾臟和接受全淋巴照射的成年小鼠的脾臟。

在20世紀(jì)70年代，這些異常的髓樣細(xì)胞被證實具有抑制抗體產(chǎn)生、T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)誘導(dǎo)的特性，由于缺乏T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NKs)或巨噬細(xì)胞的經(jīng)典膜標(biāo)志物，在不同的研究中被描述為自然抑制(NS)細(xì)胞、否決細(xì)胞或零細(xì)胞。直到20世紀(jì)90年代末，表面標(biāo)記物Gr-1和CD11b被確定為在荷瘤小鼠中定義這些免疫抑制髓系細(xì)胞。同樣，在癌癥患者中，根據(jù)CD34和CD14的表達(dá)以及它們抑制T細(xì)胞的能力來描述這些髓系細(xì)胞。然而，在后來的研究中對這些細(xì)胞的描述是多種多樣的，包括髓系抑制細(xì)胞(MSCs)、未成熟髓系細(xì)胞和Gr1+髓系細(xì)胞。

直到2007年，MDSCs這個術(shù)語被提出用來描述這些異質(zhì)細(xì)胞，從那時起，大多數(shù)研究人員都接受了這個術(shù)語。大約在那個時期，針對這些細(xì)胞簇的策略研究也取得了有意義的進(jìn)展。值得注意的是，在21世紀(jì)初，維生素D和全反式維甲酸(ATRA)分別被證明能誘導(dǎo)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)患者的未成熟髓系細(xì)胞分化，并降低其免疫抑制功能。在那之后，越來越多的新藥被開發(fā)出來針對MDSCs，當(dāng)加入現(xiàn)有的治療方案時，大多數(shù)藥物都可以誘導(dǎo)更好的腫瘤控制。更重要的是，與幾種傳統(tǒng)抗腫瘤藥物聯(lián)用在癌癥患者中可以顯示出協(xié)同作用，有效地消耗MDSCs(圖2)。因此，MDSCs靶向治療在不久的將來將成為當(dāng)前癌癥治療策略的重要補充。

圖2. 腫瘤MDSCs研究簡史

MDSCs的免疫抑制機制

MDSCs通過多種機制在TME中顯示出強大的免疫抑制和促腫瘤功能：誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞，阻斷淋巴細(xì)胞歸巢，產(chǎn)生活性氧和氮，耗盡對T細(xì)胞功能至關(guān)重要的代謝物，表達(dá)調(diào)節(jié)腺苷代謝的胞外酶，以及表達(dá)陰性免疫檢查點分子(圖3)。

圖3. MDSC的免疫抑制機制

腫瘤中MDSCs靶向治療策略

MDSCs在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用的證據(jù)激發(fā)了針對這些細(xì)胞的治療策略的研究，這些治療策略可以大致分為五類：

(1)抑制MDSCs的擴張和募集；

(2)促進(jìn)MDSCs向成熟的髓樣細(xì)胞分化；

(3)抑制MDSCs的功能；

(4)抑制MDSCs的新陳代謝；

(5)直接耗盡MDSCs。

圖4為針對MDSCs治療癌癥的臨床試驗綜述。

圖4. MDSCs治療癌癥的臨床試驗綜述

小編總結(jié)

許多文獻(xiàn)已經(jīng)證明了高度免疫抑制的MDSCs在小鼠和癌癥患者腫瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。這種在慢性炎癥條件下產(chǎn)生和激活的IMC異質(zhì)性群體聚集在TME中是癌癥免疫治療的主要障礙之一。因此，在癌癥治療中抑制MDSCs已被證明是一種潛在的有前途的和耐受性良好的治療方法。由于MDSCs的富集和激活似乎是惡性腫瘤的普遍特征，靶向這些細(xì)胞可以應(yīng)用于各種實體腫瘤的治療。因此，將不同MDSC功能的中和與當(dāng)前的治療策略結(jié)合起來，以提高這些療法的療效是至關(guān)重要的。然而，盡管臨床前數(shù)據(jù)前景看好，但還需要更多的臨床研究來證明抑制MDSC的功能與現(xiàn)有免疫療法的協(xié)同作用。

參考來源

Myeloid-derived suppressor cells as immunosuppressive regulators and therapeutic targets in cancer.
Immunosuppression mediated by myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) during tumour progression.
MDSCs in cancer: Conceiving new prognostic and therapeutic targets.