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該研究系國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)第一次系統(tǒng)展示多基因甲基化檢測(cè)方法（ColonAiQ，常艾克）從標(biāo)志物篩選、優(yōu)化到驗(yàn)證的完整過程。常艾克檢測(cè)結(jié)直腸癌平均AUC：0.93，結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤平均AUC：0.84，結(jié)直腸癌（Ⅰ-Ⅳ期）的綜合靈敏度為86%（149/173），對(duì)照組健康人群的檢測(cè)特異性為92%（125/136）。這是中國(guó)團(tuán)隊(duì)首次在全球范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌篩查及復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)技術(shù)手段合二為一。常艾克亦是全球第一款具備結(jié)直腸癌早期篩查和術(shù)后監(jiān)測(cè)復(fù)合功能的產(chǎn)品。 據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌已成為第三大常見癌癥；2020年全世界有超過193萬人被新確診為結(jié)直腸癌，發(fā)病率位居所有癌種第三位；超過93萬人死于結(jié)直腸癌，死亡率位居所有癌種第二位。2020年，中國(guó)有超過55萬人新患結(jié)直腸癌，結(jié)直腸癌發(fā)病率躍居國(guó)內(nèi)所有癌種第二位，超過28萬人死于結(jié)直腸癌；多數(shù)結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)已屬于中晚期。因而，早篩、早診對(duì)于結(jié)直腸癌整體防控尤為重要。 就結(jié)直腸癌早篩而言，盡管腸鏡檢查被認(rèn)為是結(jié)直腸癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但受制于腸鏡的依從性和可及性，更多的患者傾向于基于血液的無創(chuàng)檢查方式[2]。另外，準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，將有助于優(yōu)化輔助治療方案；合理安排術(shù)后監(jiān)測(cè)隨訪，及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，及時(shí)地干預(yù)治療仍有可能使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癌患者重新獲得治愈機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)生存期。因此，精準(zhǔn)的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)仍是結(jié)直腸癌診治中亟需解決的需求[3]。 在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)基于基因甲基化異常與癌癥發(fā)生的相關(guān)性，探討了血液樣本ctDNA甲基化對(duì)結(jié)直腸癌及腺瘤的篩查診斷以及預(yù)測(cè)腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的性能。結(jié)果顯示，多基因甲基化有望成為解決臨床上結(jié)直腸癌的早篩和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)問題的新型“腫瘤標(biāo)志物”。  圖1.研究設(shè)計(jì)。 首先，研究人員對(duì)于常艾克標(biāo)志物進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)暮Y選。研究人員在過往PanSeer研究中篩選出的595個(gè)癌癥相關(guān)基因組區(qū)域的基礎(chǔ)上[1]（圖1），進(jìn)一步對(duì)組織樣本進(jìn)行甲基化分析，篩選出前150個(gè)差異甲基化區(qū)域 (DMRs)（圖2A）。考慮到簡(jiǎn)化多重qPCR 檢測(cè)方法在臨床上的適用性，研究人員進(jìn)一步縮小甲基化標(biāo)志物的范圍，最終選擇出6種在組織和血漿中具有更高檢測(cè)能力的標(biāo)志物，用于多位點(diǎn)血液檢測(cè)，并命名為常艾克（圖2C和2D）。  接下來，在常艾克標(biāo)志物驗(yàn)證階段，研究團(tuán)隊(duì)在507個(gè)血漿樣本中對(duì)鎖定的常艾克模型進(jìn)行盲法驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該模型能夠檢測(cè)出86%的受檢結(jié)直腸癌患者（173例），在結(jié)腸鏡陰性對(duì)照（136例）中的特異性為92%；并且常艾克的敏感性隨著結(jié)直腸癌的疾病分期進(jìn)展和腫瘤大小的增加而升高（圖2E和2F）。  隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)常艾克與其他非侵入性篩查方法進(jìn)行了比較，相比其他非侵入性篩查方法如糞便隱血試驗(yàn)（FIT）、癌胚抗原（CEA）以及Septin9單位點(diǎn)基因甲基化，常艾克具有顯著優(yōu)越性。在142名接受常艾克和糞便隱血試驗(yàn)（FIT）的受試者中，常艾克在所有腸癌疾病階段的表現(xiàn)均優(yōu)于FIT（88.3% vs 59.7%），尤其是在 Ⅰ期（85.7% vs 28.6%，圖 3D）；與CEA相比，常艾克同樣顯著優(yōu)于CEA，兩者對(duì)早期（Ⅰ/Ⅱ） 腸癌病例的檢出率分別為80%-92% 和17%-47%（圖3E）；與 Septin9相比，6種標(biāo)志物的組合可以比單獨(dú)的標(biāo)志物捕獲更全面的腫瘤表觀遺傳異質(zhì)性（圖 2G）。  該研究通訊作者 結(jié)直腸癌的早篩、早診是結(jié)直腸癌防控的重點(diǎn)工作；雖然腸鏡是腸癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但受限于我國(guó)腸鏡的整體普及率及依從性，目前我國(guó)腸癌篩查策略仍然比較“基礎(chǔ)”。在這個(gè)多中心研究中，我們納入了相對(duì)較多的早癌以及癌前病變樣本，因?yàn)樵绨┖桶┣安∽儾攀呛Y查的重點(diǎn)、難點(diǎn)。從目前結(jié)果看，常艾克結(jié)直腸癌的篩查性能優(yōu)異，令人滿意；而且血液樣本相對(duì)方便，更有利于提高腸癌臨床篩查的依從性。 該研究第一作者及共同通訊作者 目前結(jié)直腸癌無創(chuàng)篩查，多采用糞便隱血檢測(cè)或流行病學(xué)量表調(diào)查，上海地區(qū)也是全國(guó)較早開展大規(guī)模結(jié)直腸癌無創(chuàng)篩查的城市。從本研究結(jié)果看，血液樣本多基因甲基化檢測(cè)有望作為結(jié)直腸癌篩查策略中的重要補(bǔ)充部分。另外我們通過這個(gè)研究還看到了血液樣本ctDNA甲基化在腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中的潛力，這在其他研究中鮮有報(bào)道。目前的結(jié)果令人振奮，這會(huì)給臨床醫(yī)生在評(píng)估結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)多一個(gè)重要的工具手段；同時(shí)也再次提示“DNA甲基化生物標(biāo)志物”在結(jié)直腸癌早篩、早診、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等全流程管理中的應(yīng)用價(jià)值。 該研究共同通訊作者 鹍遠(yuǎn)生物聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官 · END · |
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