關(guān)于默沙東的Molnupiravir，那些我們知道與不知道的事實(shí)

宋社吾 2021-10-29

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默沙東和Ridgeback成功研發(fā)了使新冠患者免于住院的藥物，該消息成為新聞?lì)^條，并對(duì)股市造成了影響。但是，正如新聞稿公布數(shù)據(jù)時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)的情況一樣，仍有許多問題有待解答。

臨床醫(yī)生們對(duì)這種名為Molnupiravir的藥物感到興奮，因?yàn)榕c目前必須靜脈注射的新冠抗病毒治療相比，給患者提供一種藥片治療方案要容易得多，即使需要連續(xù)5天每天兩次服用藥片。

目前還不清楚這種療法將在多大范圍內(nèi)使用。此外，投資銀行的金融分析師們也在討論這種新藥究竟能帶來多少億美元的銷售額。

在我們更多地了解Molnupiravir以及其他公司正在開發(fā)的其他抗冠狀病毒藥物時(shí)，需要記住一些事情。

有多少其他抗新冠藥物最終會(huì)被證明有效?

如果足夠早的服用Molnupiravir，是否能幫助到新冠患者是其成功的重要原因之一。

Molnupiravir確實(shí)有效，它減少了50%的住院率；對(duì)患者的存活率也有影響。這使得它成為游戲規(guī)則的改變者。它的成功也增加了其他藥物被證明有效的可能性。

目前針對(duì)新冠病毒的口服藥物（多為小分子治療藥物），已取得不錯(cuò)的進(jìn)展。

至少有5種治療藥物處于研發(fā)后期，預(yù)計(jì)今年molnupiravir有望在美國上市：除此之外，還有輝瑞的PF-07321332，口服3CL蛋白酶抑制劑，目前正式進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)；日本鹽野義公司的s217622，口服3CL蛋白酶抑制劑，目前也正在III期臨床試驗(yàn)，官方消息接近尾聲；開拓藥業(yè)研發(fā)的普克魯胺，雄激素受體拮抗劑；羅氏的AT-527，和Remdesivir和molnupiravir同屬于RdRp抑制劑，目前進(jìn)展也是III期。

所有這些藥物的另一個(gè)積極跡象是：由吉利德生產(chǎn)的靜脈抗病毒藥物瑞德西韋在出現(xiàn)癥狀后的三天內(nèi)也顯示出陽性結(jié)果。這是不現(xiàn)實(shí)的——它必須通過靜脈注射三天——但這預(yù)示著抗病毒藥物顯示出一定的療效。這些藥甚至有可能是聯(lián)用的。

Molnupiravir安全性如何?

顯然，在新冠早期使用的藥物需要完全地安全性。到目前為止，新聞稿中的數(shù)據(jù)看起來都非常好。服用安慰劑組的患者由于明顯的副作用而退出研究的可能性，是實(shí)際服用Molnupiravir患者的三倍。這可能意味著新冠的副作用比藥物更嚴(yán)重。

但從這些數(shù)據(jù)中只能看到這么多。Molnupiravir通過打亂病毒復(fù)制其遺傳物質(zhì)RNA的方式來阻止病毒復(fù)制。

有人擔(dān)心它可能致突變，結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致出生缺陷。在臨床試驗(yàn)中，女性和男性都被告知在服藥期間和服藥后至少四天內(nèi)，要么禁欲，要么采取避孕措施。育齡期的孕婦也需要進(jìn)行陰性妊娠測(cè)試才能開始服藥。

還有其他影響嗎？默沙東頂級(jí)病毒學(xué)家Daria Hazuda在周五的記者電話會(huì)議上表示，默沙東和Ridgeback已經(jīng)研究了該藥在細(xì)胞系和動(dòng)物模型中的誘變潛能，這些細(xì)胞系和動(dòng)物模型通常用于藥物開發(fā)，并被監(jiān)管機(jī)構(gòu)所接受。

“我想說的是，在我們所研究的所有模型中，我們沒有看到這種藥劑具有誘變潛能的證據(jù)?！盚azuda說，“我們非常放心，如果按照預(yù)期使用，在我們觀察到的濃度和我們?cè)诨颊呱砩线_(dá)到的濃度，這種藥物將是安全的。”

Schinazi教授是Emory大學(xué)的教授，他雖然沒有研究Molnupiravir，但是對(duì)Molnupiravir的活性物質(zhì)NHC研究很多年，并撰寫了多篇關(guān)于該化合物的論文。

Schinazi教授告訴《巴倫周刊》，他認(rèn)為在獲得更多數(shù)據(jù)之前，Molnupiravir不應(yīng)用于孕婦或育齡青年。

默沙東的Molnupiravir試驗(yàn)排除了孕婦；據(jù)追蹤臨床試驗(yàn)的聯(lián)邦政府網(wǎng)站稱，該試驗(yàn)的科學(xué)家要求男性參與者在服藥期間“避免與異性性交”。

今年5月，Schinazi和北卡羅來納大學(xué)的科學(xué)家在《傳染病雜志》上發(fā)表了一篇論文，報(bào)告稱NHC在一項(xiàng)旨在檢測(cè)動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)物突變的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中引起突變。

“宿主的風(fēng)險(xiǎn)可能不是零”，作者總結(jié)說?！霸u(píng)估這種藥物的效用應(yīng)該在那些可能獲得最大利益的人中進(jìn)行，并應(yīng)提供監(jiān)測(cè)以評(píng)估潛在的長期基因毒性副作用?！?/section>

Shuntai說，“我擔(dān)心這將導(dǎo)致長期的突變效應(yīng)，甚至癌癥”。“這種藥物將被納入 DNA，生物化學(xué)不會(huì)說謊”。考慮到人類細(xì)胞用來限制突變影響的各種系統(tǒng)，Molnupiravir會(huì)產(chǎn)生什么長遠(yuǎn)影響還不得而知。

Molnupiravir是否只用于未接種疫苗的患者？

默沙東的試驗(yàn)完全是在沒有接種疫苗的患者中進(jìn)行的。這使得證明這種藥物可以降低住院率和死亡率容易得多——因?yàn)橐郧皼]有接種過疫苗的病人更有可能住院或死亡。

但這是否意味著，在實(shí)踐中，該藥物將只用于未接種疫苗的患者，還是也可以用于突破性感染的病例？這很難說。有突破性感染的病人住院的風(fēng)險(xiǎn)較低，這可能會(huì)改變藥物的風(fēng)險(xiǎn)收益計(jì)算。

Molnupiravir市場(chǎng)會(huì)有多大?

SVB Leerink分析師Daina Graybosch周一上午在給投資者的一份報(bào)告中預(yù)測(cè)，Molnupiravir的銷售額將在2022年達(dá)到每年近50億美元的峰值。

這里面有很多假設(shè)，其中一個(gè)假設(shè)是先行者優(yōu)勢(shì)，即默沙東和Ridgeback將比其他在研藥物使用的更多，而且接種了突破性感染疫苗的患者也將有資格獲得該藥。

獨(dú)立股票研究公司W(wǎng)olfe Research的Timothy Anderson持相反觀點(diǎn)，他認(rèn)為現(xiàn)在公布Molnupiravir的銷售數(shù)字還為時(shí)過早，部分原因是無法獲得競(jìng)爭(zhēng)公司的數(shù)據(jù)，也因?yàn)槠渌麊栴}仍然存在。

Anderson在給客戶的一份報(bào)告中寫道:“在美國和其他發(fā)達(dá)市場(chǎng)，疫苗接種率繼續(xù)上升，這意味著有資格使用Molnupiravir的患者群體(即大多數(shù)未接種疫苗的人，風(fēng)險(xiǎn)較高)將隨著時(shí)間的推移而減少?！?/section>

他指出，要想成功地使用這種藥物，還需要患者在發(fā)病早期接受測(cè)試。如果人們開始不接受檢測(cè)，他們就不會(huì)接受Molnupiravir。

Molnupiravir將定價(jià)多少？誰將支付？

大多數(shù)分析師認(rèn)為，Molnupiravir的成本是基于美國政府為鎖定170萬個(gè)療程而花費(fèi)的12億美元，也就是每5天一個(gè)療程700美元。但Anderson指出，羅氏開發(fā)的一種治療流感的新藥每療程只需150美元。700美元的價(jià)格還能維持嗎？

對(duì)于Molnupiravir的市場(chǎng)規(guī)模，有關(guān)支付和分銷的評(píng)論可能會(huì)起到重要作用。Anderson在給客戶的報(bào)告中假設(shè)，在美國，保險(xiǎn)公司將通過傳統(tǒng)渠道支付藥物費(fèi)用。

他預(yù)計(jì)，在700美元的價(jià)格下，保險(xiǎn)公司將限制那些未接種疫苗和有多種疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的人使用該藥物——基本上與那些正在試驗(yàn)的人相似。

但也有可能在美國的銷售主要是政府。這也是用于住院病人的瑞德西韋和由Regeneron與禮來開發(fā)的單克隆抗體的共同工作方法。政府是否會(huì)像處理單克隆藥一樣處理授予緊急使用授權(quán)的藥片的分發(fā)？

Molnupiravir仿制藥的價(jià)格或低至每個(gè)病人只需4.35美元

根據(jù)2021年6月默沙東與美國政府達(dá)成的協(xié)議，一旦Molnupiravir獲得FDA的緊急使用授權(quán)（EUA）或上市批準(zhǔn)，默沙東將獲得約12億美元，并向美國政府供應(yīng)約170萬個(gè)療程的Molnupiravir。如此計(jì)算，每個(gè)病人5天的療程，藥物的費(fèi)用大約是700美元。

除了美國，默沙東還與成熟的仿制藥制造商簽訂了Molnupiravir非獨(dú)家無償許可協(xié)議，以便在104個(gè)中低等收入國家獲得上市批準(zhǔn)或緊急使用授權(quán)后加快Molnupiravir的供應(yīng)。

2021 年 4 月，麻省理工學(xué)院的 Ahlqvist 等人對(duì)Molnupiravir 的工業(yè)化合成進(jìn)行了分析，獨(dú)立估算了該活性成分的生產(chǎn)成本。Ahlqvist 等人估計(jì)，從原料出發(fā)，采用優(yōu)化的合成工藝， Molnupiravir活性成分的生產(chǎn)成本為427 - 799 美元/千克。

如果對(duì)合成過程中的乙醇進(jìn)行回收利用，加上稅和10%的利潤，5天的藥品費(fèi)用應(yīng)該在4.35美元左右。仿制藥的價(jià)格約為原研藥品價(jià)格的1/160。

一個(gè)病人5天療程的價(jià)格折合成人民幣也就30元左右，而且隨著合成技術(shù)的改進(jìn)，這一價(jià)格還會(huì)進(jìn)一步降低。

新冠藥物的供應(yīng)將如何影響疫苗和其他治療方法？

因?yàn)橛兄委熯@種疾病的藥片，就放棄新冠疫苗是沒有任何意義的。好處是有附加作用的，如果有人得了突破性的感染，然后服用該藥，那么他住院的風(fēng)險(xiǎn)就比只服用該藥的人低得多。

但是，由于molnupiravir的存在，一些人可能會(huì)覺得接種疫苗的緊迫性有所降低，周五，輝瑞、BioNTech和Moderna的股票都出現(xiàn)了下跌。后兩者在周一上午再次下跌。

Regeneron的股價(jià)也出現(xiàn)下跌，因?yàn)榭诜幬锝o治療新冠的單克隆抗體帶來了不確定性。

前景尚不明朗，其他公司可能會(huì)推出具有優(yōu)勢(shì)的抗體。一家名為Adagio Therapeutics的小公司最近公布了一種抗體的早期數(shù)據(jù)，該公司認(rèn)為這種抗體可以一次性注射。

這種治療與伊維菌素有什么關(guān)系？

這很簡單：沒有關(guān)系。值得一看的是，每種都有哪些數(shù)據(jù)可用。

具有諷刺意味的是，伊維菌素是默沙東的另一種藥物。該公司捐贈(zèng)的藥物將用于治療一種名為河盲癥的寄生蟲病，這是醫(yī)藥慈善事業(yè)的一個(gè)偉大例子。它也被用作治療心臟蠕蟲的獸藥。

在疫情爆發(fā)早期，有細(xì)胞培養(yǎng)研究表明，伊維菌素和另一種藥物羥氯喹可能值得測(cè)試作為新冠治療藥物。

多項(xiàng)研究都未能顯示羥氯喹的益處，但伊維菌素的情況不那么明顯。不過，在最大的研究中，由于普遍存在的缺陷，顯示出某種益處的研究被撤回了。

在巴西進(jìn)行了一項(xiàng)名為“共同試驗(yàn)”的研究，將伊維菌素與安慰劑進(jìn)行了為期三天的療程比較，結(jié)果顯示，伊維菌素對(duì)住院患者和急診患者沒有任何益處。這就使得伊維菌素這種古老的抗寄生蟲藥物不太可能達(dá)到這種新型抗病毒藥物的效果。

制藥公司不太可能對(duì)較老的仿制藥進(jìn)行大規(guī)模、嚴(yán)格的研究——盡管諾華確實(shí)開始了羥氯喹的研究，但后來又停止了。

但就目前而言，伊維菌素不太可能成為世界所需的口服新冠藥物。另一方面，Molnupiravir可能是。

參考資料：

What we know — and don’t know — about Merck’s new Covid-19 pill (statnews.com)

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