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隨著Delta變異株的持續(xù)肆虐，自今年6月起全球進入新一輪疫情高峰，即使是疫苗接種率很高的美國和以色列也出現(xiàn)了感染人數(shù)的再度攀升，引起全球恐慌。在此背景之下，“疫苗有效性（Vaccine effectiveness, VE）下降”成為熱門議題，讓人擔憂的新冠病毒疫苗VE在真實世界的表現(xiàn)究竟如何？讓我們從最新研究進展來一窺究竟：

真實世界研究證實：隨Delta變異株的流行，新冠疫苗VE下降

2021年8月30日，美國疾病控制與預防中心（CDC）免疫實踐咨詢委員會（ACIP）針對是否需要強化接種疫苗發(fā)表討論框架，通過對近期發(fā)表的多項真實世界研究加以分析，發(fā)現(xiàn)自今年3月Delta變異株在各國陸續(xù)出現(xiàn)并迅速傳播以來，觀察到了新冠疫苗VE的下降（圖1）¹。

圖1 不同研究中疫苗VE隨時間的變化趨勢

CDC的討論框架中還指出，在Delta變異株成為美國疫情的主要病毒株前，VE可達到87%甚至更高，而在Delta變異株出現(xiàn)后，針對感染或癥狀性疾病的VE則降至39%~84%，針對住院或重癥的VE也降至75%~95%¹（圖2）。

圖2 Delta變異株出現(xiàn)前后的VE

針對不同毒株的真實世界研究也發(fā)現(xiàn)，與Alpha變異株相比，針對Delta變異株的VE有一定程度的下降（圖3）。

圖3 Alpha變異株和Delta變異株的VE

VE下降，到底

是不是Delta變異株惹的禍？

雖然在真實世界中觀察到Delta變異株流行后新冠疫苗VE的降低，但并不能由此輕易下“新冠疫苗VE的降低是由Delta導致”這一結論，其他多項因素均可能會影響到VE的評價，比如人群特征、免疫接種的時間、變異株的變化，兩劑之間的間隔時間¹等。

為進一步明確Delta變異株的影響，近期發(fā)表的多項研究，對Delta變異株流行前后VE下降的原因進行了探索：

2021年10月11日，Nature發(fā)表了一篇分析mRNA疫苗對目前16種流行變異株有效性的研究²，比較了mRNA疫苗接種后70天內的免疫應答，并評估了中和滴度PRNT50。研究結果顯示，接種者血清在第二劑后隨時間推移中和滴度逐漸降低，但仍高于單次接種后的血清中和滴度（圖4）。那么主流的Delta變異株在各種變異株中的中和滴度是不是最低的呢？

研究對于疫苗免疫逃逸的排序顯示，令人擔憂的變異株（VOC, variant of concern）中，免疫逃逸程度從低到高為Alpha<Delta<Gamma<Beta，接種疫苗后Delta變異株的PRNT50高于Gamma、Beta變異株。這說明，對于疫苗，Delta變異株的免疫逃逸是有限的。根據(jù)該研究數(shù)據(jù)，對于Delta突變株，研究者預測疫苗能為多數(shù)接種者提供保護力，而與該變異株相關的突破感染增加更有可能與它的高傳染性有關^3-6。

圖4 中和滴度（PRNT50）隨時間的變化

2021年10月4日，《柳葉刀》上發(fā)表的一項針對美國超343萬人的真實世界研究⁷，其顯示，完全接種BNT162b2疫苗6個月內，預防COVID-19相關住院的有效性為90%（95%CI 89%-92%），預防SARS-CoV-2感染的總有效性為73%（95%CI 72%-74%），其中第一個月的有效性為88%，5個月后的有效性為47%。

從不同變異株來看，在完全接種疫苗后的1個月內，預防Delta變異株和其他變異株感染的VE估計值都很高，分別為93%和97%。在完全接種疫苗后4個月，針對Delta感染的VE下降至53%，針對其他變異株的疫苗VE下降至67%（圖5）。不同變異株的VE下降無顯著差異（P=0.30）。作者認為，疫苗預防感染效果的這一變化，主要由于其有效性本身減弱，并非由于Delta變異株的免疫逃逸。

圖5 針對不同變異株SARS-CoV-2感染的預估VE

2021年9月30日發(fā)表了一篇預印本論文⁸，利用美國13個地區(qū)Delta變異株患病率從基本為零到近100%（2021.5.15-9.15）期間的開放數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)盡管Delta變異株逐步流行，但幾乎所有地區(qū)的VE都保持相當高的水平，總體平均VE為0.841。按不同時間段來看，VE的值從5月中旬的0.9左右開始，到7月中旬下降到0.76左右，再到9月中旬回升到0.9左右（圖6）。

在這段時間里，更年輕、更健康的人接種了疫苗，原則上這將提高疫苗的VE。這種影響完全可能與7月15日后VE上升有關。這一結果提示VE的變化似乎是由影響接種的人口因素驅動的，特別是與年齡分布有關的人口因素。作者根據(jù)這些數(shù)據(jù)分析，認為Delta變異株對VE的影響微乎其微。

圖6 不同時間段的VE

那么導致VE下降的主要因素是什么？已有多項研究發(fā)現(xiàn)疫苗誘導的抗體水平隨時間延長而下降。2021年9月17日的一篇預印本論文更是提供了VE下降與抗體水平下降之間聯(lián)系的直接證據(jù)。研究顯示新冠疫苗產(chǎn)生抗體滴度隨時間的推移逐漸降低，而滴度的降低又與感染風險的增加相關。該項研究利用以色列大型非營利性健康維護組織（HMO）的數(shù)據(jù)⁹，對2021年1月-7月期間8,395例完整接種BNT162b2疫苗且進行IgG抗體水平檢測的人群進行分析，旨在了解疫苗接種6個月后的有效性。

研究發(fā)現(xiàn)，完整接種人群的IgG抗體水平隨時間的推移逐漸下降（接種1個月 vs 接種6個月：14008 vs 1411，P＜0.001）。而IgG水平與感染風險呈負相關，IgG血清水平<300 AU/ml者更易發(fā)生感染，具體來看IgG血清水平<150 AU/ml時，新冠病毒聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測陽性率為1.2%，IgG血清水平為150-299 AU/ml時，PCR陽性率為1.3%，而IgG血清水平在300-799 AU/ml時，PCR陽性率僅為0.2%。此外，排除年齡等因素的影響（首批接種疫苗者更可能年齡較大），首批接種者相較遲接種者感染CoVID-19的可能性高1.6倍。

應對之道：加強免疫，重振VE

雖然Delta變異株具有極高的傳染性，也使得該毒株所到之處，均迅速成為主流。然而從近期的研究可以看出，Delta變異株對疫苗的免疫逃逸有限，并不是VE下降的主要原因。VE下降主要還是由于接種疫苗后隨著時間的推移，疫苗誘導中和抗體衰減造成。因此通過加強針誘導抗體水平升高作為可能的應對之策，成為目前免疫策略研究的熱點。mRNA疫苗、滅活疫苗都進行了加強針在各年齡層的臨床試驗^10-12，研究顯示，加強針能顯著提高抗體水平，且安全耐受。

2021年10月21日，輝瑞和BioNTech發(fā)布了第一個接種第三劑COVID-19疫苗的臨床試驗的保護力數(shù)據(jù)。BNT162b2接種第三劑后的保護力高達95.6%，這一保護力主要是針對Delta突變株的¹³。

以色列2021年8月31日發(fā)布了加強針的真實世界研究數(shù)據(jù)也表明¹⁴，接種第3劑BNT162b2 mRNA疫苗加強針12天或更長時間后，與僅注射2劑相比，體內中和抗體水平提高10倍，確診感染相對風險降低11.4倍，重癥相對風險下降15.5倍。

小結

現(xiàn)有資料表明，Delta變異株對疫苗的免疫逃逸有限，并不是導致疫苗有效性下降的主要原因。VE下降更多源于疫苗產(chǎn)生的中和抗體隨著時間推移的逐漸衰減，而加強針策略也被證實是應對Delta變異株的有效辦法。隨著冬季來臨，還需要進一步推動疫苗接種全覆蓋，并有序推動加強針接種。同時嚴格的公衛(wèi)措施也必不可少。

目前新冠病毒大流行趨勢仍然在持續(xù)，只要新冠病毒在蔓延，就可能大量復制及產(chǎn)生新的突變，所以仍需加強對新冠病毒突變的監(jiān)測；此外加強針保護力的長期有效性，以及對不斷涌現(xiàn)的新的突變株能否保持效力也需要持續(xù)關注。人類和新冠病毒的斗爭仍然任重道遠。