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來(lái)源：奇點(diǎn)糕 2021-10-31 17:16 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）是腫瘤治療的重大突破，抗體藥物通過(guò)阻斷PD-1、PD-L1及CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)蛋白，激活患者自身免疫系統(tǒng)，起到抗腫瘤作用，但并非所有患者均能從中獲益。目前仍缺乏療效相關(guān)的生物標(biāo)志物指導(dǎo)臨床應(yīng)用。近日，《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上刊登了美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）Margaret K. Callahan團(tuán)隊(duì)的研究成果。他們  免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）是腫瘤治療的重大突破，抗體藥物通過(guò)阻斷PD-1、PD-L1及CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)蛋白，激活患者自身免疫系統(tǒng)，起到抗腫瘤作用，但并非所有患者均能從中獲益。目前仍缺乏療效相關(guān)的生物標(biāo)志物指導(dǎo)臨床應(yīng)用。 近日，《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上刊登了美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）Margaret K. Callahan團(tuán)隊(duì)的研究成果。 他們對(duì)黑色素瘤患者外周血細(xì)胞進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)外周血CD8+T細(xì)胞表面LAG-3高表達(dá)的患者，對(duì)免疫治療反應(yīng)較差。 因此，研究人員認(rèn)為外周血中LAG-3蛋白可能是預(yù)測(cè)ICB療效的重要生物標(biāo)志物。 依據(jù)腫瘤分子特征對(duì)患者進(jìn)行篩選、指導(dǎo)用藥的方法，已經(jīng)在分子靶向治療中獲得成功，然而，當(dāng)治療“靶點(diǎn)”為免疫系統(tǒng)時(shí)，篩選患者變得十分困難。 部分研究顯示腫瘤內(nèi)PD-L1表達(dá)量、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與ICB療效相關(guān)，然而這些結(jié)論僅適用于部分瘤種，且由于需要檢測(cè)腫瘤標(biāo)本，PD-L1和TMB的臨床應(yīng)用也受限制。 如能從血液中找到預(yù)測(cè)ICB療效的生物標(biāo)志物，對(duì)臨床決策將大有裨益。 為了找到預(yù)測(cè)免疫治療效果的血液生物標(biāo)志物，Callahan團(tuán)隊(duì)計(jì)劃先對(duì)188位黑色素瘤患者的外周血樣本進(jìn)行回顧性多參數(shù)分析；篩選出可能的生物標(biāo)志物后，再以尿路上皮癌（UC）患者（94名）作為驗(yàn)證組，驗(yàn)證這一生物標(biāo)志物的有效性。 總的來(lái)看，被納入本研究的188名患者均接受了不同類型的ICB治療，其中76例（40%）接受了抗PD-1單抗治療，13例（7%）接受抗CTLA-4單抗治療，99例（53%）則接受了抗PD-1及抗CTLA-4單抗聯(lián)合治療。他們的中位隨訪時(shí)間為4.3年。 Callahan團(tuán)隊(duì)首先對(duì)2011-2017年在MSKCC參與臨床試驗(yàn)的136例患者外周血標(biāo)本，進(jìn)行多參數(shù)流式細(xì)胞學(xué)分析。 他們發(fā)現(xiàn)，如果以O(shè)S為終點(diǎn)，在既往研究得出的影響腫瘤預(yù)后的78個(gè)流式細(xì)胞學(xué)參數(shù)[5]的基礎(chǔ)上，可以將患者的外周血分為三個(gè)“免疫類型”，這三種免疫類型主要的區(qū)別之一是LAG-3+CD8+含量不同（圖2A）。 第一種為L(zhǎng)AG+型，特點(diǎn)為L(zhǎng)AG-3蛋白高表達(dá)于多種T細(xì)胞表面，尤其是CD8+T細(xì)胞。該類型占17%（23/136），其CD8+T細(xì)胞還具有ki67-的特點(diǎn)。 第二種為L(zhǎng)AG-型，特點(diǎn)為L(zhǎng)AG-3+T細(xì)胞缺乏，且T細(xì)胞表面也少見其它標(biāo)志性蛋白。該類型約占65.4%（89/136）。 第三種因T細(xì)胞表面不僅高表達(dá)LAG-3，且同時(shí)高表達(dá)Ki67及TIM-3，細(xì)胞增生活躍，故命名為“PRO”型，取proliferative（增生）之意。 不過(guò)，上面的分類是在78個(gè)參數(shù)的基礎(chǔ)上做出的，能不能更簡(jiǎn)便地對(duì)樣本進(jìn)行分類呢？科學(xué)家采用多分類邏輯回歸，找出了四個(gè)關(guān)鍵分子：LAG-3，Ki67，Tim-3，ICOS，定了三種免疫類型相對(duì)應(yīng)的4種分子標(biāo)志物組合模型，不同免疫類型中表達(dá)此4種分子的CD8+T細(xì)胞含量不同，差別見圖2B，可見LAG-3+CD8+T細(xì)胞在3組中差別最大。 隨后，Callahan團(tuán)隊(duì)又把后來(lái)納入的52例患者的外周血進(jìn)行了免疫分型。至此，188例患者中，16.5%為L(zhǎng)AG+型，68.1%為L(zhǎng)AG-型，剩余15.4%為PRO型。 那么免疫類型與預(yù)后有什么關(guān)系呢？ 將上述免疫類型結(jié)合療效（CR或PR）、PFS或OS分析，Callahan團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，LAG-組黑色素瘤患者預(yù)后最好，中位OS可達(dá)75.8個(gè)月，而LAG+組僅為22.2個(gè)月（HR=1.99），PRO組為68.1個(gè)月（HR=1.38）。LAG+組和LAG-組患者OS有顯著差異（p=0.008）。此外，LAG+組ORR為39%，而LAG-組和PRO組分別為53%和52%，不過(guò)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異（p=0.352）。 這種差別有沒有可能是患者使用不同的ICB造成的呢？ Callahan團(tuán)隊(duì)又根據(jù)ICB類型對(duì)患者進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示，采用抗PD-1單抗治療的患者中，LAG-組中位OS為75.8月，LAG+組為12.3個(gè)月（HR=2.8），PRO組為20.9個(gè)月（HR=1.6）（圖2D）。ORR方面，LAG-組患者為49%，LAG+組為20%，PRO組為38%，三組之間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 而對(duì)于接受伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療的患者，免疫類型和OS之間未見到明顯關(guān)聯(lián)，然而，該組患者中位隨訪時(shí)間僅有1.76年（PD-1單抗治療組為5.57年），因而結(jié)論仍待商榷。僅接受伊匹木單抗的患者的數(shù)量過(guò)少（13例），不足以進(jìn)行分析。 可見，雖然目前數(shù)據(jù)有限（僅PD-1單抗治療組隨訪時(shí)間足夠分析），提示即使采用同一ICB治療，LAG-型患者預(yù)后也優(yōu)于LAG+型。LAG+免疫類型對(duì)預(yù)后的影響不僅獨(dú)立于ICB類型，也不受其他因素影響。 Callahan團(tuán)隊(duì)對(duì)患者的一般情況、腫瘤類型、組織學(xué)、肝轉(zhuǎn)移情況、ICB治療情況以及乳酸脫氫酶（LDH）進(jìn)行分析，結(jié)果表明在以上因素中，僅LDH與免疫類型有關(guān)。進(jìn)一步多因素分析顯示，調(diào)整LDH、肝轉(zhuǎn)移、腫瘤分期后，LAG+免疫分型仍具有顯著意義（p=0.03），是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而PRO則無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2F）。 那么免疫類型在其它腫瘤治療中對(duì)預(yù)后是否有類似的意義呢？ Callahan團(tuán)隊(duì)利用UC患者作為驗(yàn)證組，對(duì)納入研究的94例接受ICB治療的UC患者的血樣進(jìn)行分析，根據(jù)前述4個(gè)分子進(jìn)行免疫分型（圖3A），其中9.6%（9/94）為L(zhǎng)AG+型，74.5%(70/94)為L(zhǎng)AG-型，16%（15/94）為PRO型。 將這些患者的免疫分型與療效（PR或CR）、PFS或OS相關(guān)聯(lián)之后，在UC患者中出現(xiàn)了與黑色素瘤患者中相似的結(jié)果，即LAG-型預(yù)后最好。而ORR方面三者無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(生物谷Bioon.com） 
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來(lái)自： 子孫滿堂康復(fù)師 > 《藥學(xué)科 醫(yī)藥研究》
