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*僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考 我國NSCLC患者中，到底有多少攜帶ALK突變，適合阿來替尼治療的患者？靶向治療無疑是近年來非小細胞肺癌（NSCLC）精準治療中最重要的進步之一，尤其是對存在表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）兩大傳統(tǒng)敏感突變，以及部分罕見突變的患者，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥的出現(xiàn)，無疑帶來了治療范式的變革，也為無數(shù)患者帶來了生機，尤其是“鉆石突變”ALK突變，已有第二代靶向藥物阿來替尼等多種新藥可用，為患者帶來長期生存獲益[1]。但正所謂知己知彼，百戰(zhàn)百殆，準確篩選出攜帶靶向突變的患者，是靶向藥物治療前必不可少的，這就需要臨床工作者充分把握患者的臨床特征，針對特定人群重點檢測。近年來已有多項基因圖譜研究，對中國NSCLC人群常見基因突變狀況進行了分析，接下來就以ALK突變?yōu)槔?，來看看ALK靶向藥在中國NSCLC治療的應用空間。ALK在肺癌中突變頻率約4%-6%，“鉆石突變”名副其實 隨著基因檢測技術的快速發(fā)展，近年來對患者整體人群開展的基因圖譜分析所采用的檢測手段也逐漸從既往的免疫組化（IHC）等方法過渡到二代測序（NGS），分析所得出的信息廣度和深度也顯著增加，能夠更好地反映特定實體腫瘤的基因突變詳情。例如2016年復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院團隊在《Oncotarget》上，發(fā)表了一項對1770例手術切除NSCLC樣本（1305例為肺腺癌）的回顧性分析，采用的測序方法仍為IHC法，研究主要評估NSCLC整體人群中，MET 14號外顯子跳躍突變的發(fā)生頻率（1.3%）。分析結果同時顯示，EGFR、KRAS和ALK仍為NSCLC患者中最常見的三種突變，占比在整體人群中分別為50.3%、6.7%和4.3%，這三種突變在不吸煙的肺腺癌患者中的占比則為74.5%、3.7%和6%（圖1）[2]。圖1. 1770例NSCLC患者（左）和905例不吸煙肺腺癌患者（右）的基因突變情況 檢出ALK突變的肺腺癌患者，整體更為年輕（60歲以下占67.1%），女性（占62.9%）及不吸煙（占77.1%）占比較高，這與既往各項研究報告的患者特征相符，也可以作為臨床重點檢測ALK突變人群的方向。2020年河北大學附屬醫(yī)院、石家莊市第一醫(yī)院團隊共同在《Scientific Reports》上發(fā)表的另一項針對NSCLC整體人群的基因圖譜分析中，測序方法升級為NGS（450基因Panel），共納入335例患者（286例為肺腺癌），分析的371例樣本多數(shù)為原發(fā)瘤灶（297例）。測序結果顯示，中國NSCLC人群突變率最高的兩大基因是EGFR（55%）和TP53（62%），此外KRAS（11%）、PIK3CA（9%）、ALK（6%）等基因突變頻率也較高（圖2）。而分別對腺癌、鱗癌患者展開分析時，腺癌中最常見的基因突變?yōu)椋篍GFR（60%）、TP53（57%）、KRAS（13%）、PIK3CA（7%）、ALK（7%），鱗癌中則為：TP53（87%）、PIK3CA（43%）、CDKN2A（20%）、KMT2D（20%）、EGFR（17%）。因此，ALK突變雖然是研究中發(fā)現(xiàn)的突變頻率最高的重排/融合基因，但基本不見于鱗癌患者[3]。2021年8月，《CELL》上一項對108例肺鱗癌患者蛋白組學特征的最新分析，同樣未在鱗癌患者中檢出ALK突變，鱗癌患者中常見的基因突變主要包括TP53（96%）、PIK3CA（48%）、SOX2（48%）、FGFR1（26%）、KRAS（11%）等[4]。上述兩項研究反映了中國NSCLC患者整體人群中的ALK等敏感基因突變情況，以及與攜帶ALK突變有關的一些患者基線特征，對精準檢測、使用阿來替尼等靶向藥物治療都有一定的指導價值。那么，ALK突變又會對NSCLC患者預后有怎樣的影響呢？2020年天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院團隊在《Translational Lung Cancer》上，發(fā)表了一項納入511例I-IV期NSCLC患者手術切除腫瘤樣本的基因圖譜分析，患者中約85%為I-IIIA期，腺癌（227例）和鱗癌（222例）比例基本相當，研究者們以NGS檢測（295基因Panel）評估了NSCLC中的基因突變情況，并結合患者實際預后對基因突變的影響進行了分析。測序結果顯示，肺腺癌患者中突變頻率最高的仍為EGFR（53.7%），主要為L858R（21.6%）和Del19（16.7%）兩大經典突變，還有4.0%為20號外顯子插入突變（EGFR exon 20ins），ALK突變的占比也為4%，其它常見的驅動基因突變還包括HER2、MET 14號外顯子跳躍突變、PIK3CA、ROS1/RET重排等，還有25.6%患者未檢出驅動基因突變（圖3）。該研究中多數(shù)患者的治療模式為手術切除+術后輔助化療（50.8%），因此可以分析在無靶向治療作用下，ALK等驅動基因突變對預后的影響。數(shù)據(jù)顯示，與ALK野生型患者相比，攜帶ALK突變是I-IIIA期可切除NSCLC患者3年、5年生存率（OS）的不良預后因素[5]。因此，對于檢出“鉆石突變”的患者，還是要盡量采用阿來替尼等ALK-TKI治療，才能讓患者的臨床獲益最大化。作為二代ALK-TKI藥物，阿來替尼可為ALK+NSCLC患者帶來長期生存獲益。ALEX研究最新隨訪數(shù)據(jù)顯示，阿來替尼治療既往未經治療的ALK+NSCLC患者的中位無進展生存期（PFS）達34.8個月，5年生存率達62.5%（見圖4）[1]。
圖4.ALEX研究的PFS（左）和OS（右）曲線，提示阿來替尼治療的長期生存獲益對患者整體人群進行基因圖譜分析，是發(fā)現(xiàn)治療新靶點，評估靶向藥物應用前景和價值的重要方法。本文列舉的多項分析顯示，“鉆石突變”ALK突變約占我國肺腺癌患者的4-6%，患者有相對明顯的基線特征，便于臨床針對性開展基因檢測。而以精準檢測為靶向治療鋪路，讓患者盡量用上阿來替尼等新型ALK-TKI類靶向藥，是改善患者預后的關鍵。[1]Mok T, Camidge D R, Gadgeel S M, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(8): 1056-1064.[2]Zheng D, Wang R, Ye T, et al. MET exon 14 skipping defines a unique molecular class of non-small cell lung cancer[J]. Oncotarget, 2016, 7(27): 41691.[3]Shang Y, Li X, Liu W, et al. Comprehensive genomic profile of Chinese lung cancer patients and mutation characteristics of individuals resistant to icotinib/gefitinib[J]. Scientific Reports, 2020, 10(1): 1-16.[4]Satpathy S, Krug K, Beltran P M J, et al. A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma[J]. Cell, 2021, 184(16): 4348-4371. e40.[5]Zhang B, Zhang L, Yue D, et al. Genomic characteristics in Chinese non-small cell lung cancer patients and its value in prediction of postoperative prognosis[J]. Translational Lung Cancer Research, 2020, 9(4): 1187.*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點
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