氫氣醫(yī)學(xué)的重要?jiǎng)恿?lái)自企業(yè)，2007年日本學(xué)者的研究項(xiàng)目就是一家氫水企業(yè)，因此不應(yīng)該因?yàn)槠髽I(yè)相關(guān)研究，而對(duì)研究本身存在歧視的問(wèn)題。當(dāng)然利益沖突必需考慮，對(duì)研究的客觀性應(yīng)該是學(xué)者自身的基本要求。

本研究來(lái)自一家飲料公司的贊助，存在推廣和宣傳產(chǎn)品的情況。但研究?jī)?nèi)容，特別是對(duì)相關(guān)背景的介紹，仍然值得氫氣醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者借鑒，也應(yīng)該值得中國(guó)氫氣醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)公司學(xué)習(xí)。氫氣的效應(yīng)證據(jù)相對(duì)比較薄弱，但氫水和飲料完全可以參考這種研究，和學(xué)術(shù)界合作，拿出相關(guān)的證據(jù)。這不僅對(duì)于產(chǎn)品推廣，也對(duì)于氫氣醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)研究有推動(dòng)價(jià)值。本文近8000字，閱讀要有耐心。

創(chuàng)傷性腦損傷是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因。據(jù)估計(jì)，與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的創(chuàng)傷性腦損傷每年超過(guò)數(shù)百萬(wàn)。創(chuàng)傷性腦損傷的病理生理學(xué)包括高水平的炎癥、氧化應(yīng)激、離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)、線粒體功能障礙和凋亡。大腦血流量也會(huì)減少，導(dǎo)致缺氧和代謝廢物的清除減少，這進(jìn)一步加劇了損傷。目前創(chuàng)傷性腦損傷沒(méi)有公認(rèn)的有效的治療或干預(yù)手段，可能部分是由于藥物通過(guò)血腦屏障輸送困難。最近，氫氣被用作治療腦梗塞和腦外傷等神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護(hù)藥物。分子小和非極性性質(zhì)使氫氣很容易通過(guò)血腦屏障、細(xì)胞膜和亞細(xì)胞室擴(kuò)散。氫已被證明通過(guò)調(diào)節(jié)各種轉(zhuǎn)錄因子和蛋白磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮選擇性的抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。一氧化氮是另一種公認(rèn)的醫(yī)療氣體，在保護(hù)和恢復(fù)創(chuàng)傷性腦損傷，以及促進(jìn)其病理生理學(xué)和損傷方面發(fā)揮不同的作用。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致過(guò)度的炎癥和氧化/亞硝化損傷，以及在需要的部位出現(xiàn)反常的一氧化氮消耗。氫可以調(diào)節(jié)一氧化氮的產(chǎn)生和代謝，增強(qiáng)一氧化氮的益處，同時(shí)減少一氧化氮的危害。一種新型注入氫氣的，可產(chǎn)生一氧化氮的飲料，Hydro Shot，可能對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷有重要的神經(jīng)保護(hù)益處。我們報(bào)告初步跡象表明氫化注射可能是一種有意義的輔助治療創(chuàng)傷性腦損傷。

1. 介紹

創(chuàng)傷性腦損傷是數(shù)百萬(wàn)人的嚴(yán)重健康問(wèn)題，也是其他神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)促成風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，為了解決這些腦損傷，還需要克服許多障礙，包括診斷、治療和監(jiān)測(cè)。本文就創(chuàng)傷性腦損傷的診斷、監(jiān)測(cè)、治療及分子病理生理學(xué)研究現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題作一綜述。我們介紹了一種新的方法治療創(chuàng)傷性腦損傷使用醫(yī)用氣體，一氧化氮和氫氣。本文簡(jiǎn)要回顧了這兩種氣體的科學(xué)文獻(xiàn)，并根據(jù)一些初步數(shù)據(jù)，通過(guò)一種新型功能性飲料對(duì)這兩種氣體分子進(jìn)行管理，以改善認(rèn)知功能。

2. 創(chuàng)傷性腦損傷，腦震蕩和慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)

外傷性腦損傷(創(chuàng)傷性腦損傷)是指大腦受到明顯的加速或減速、沖擊或沖擊波的外部損傷。創(chuàng)傷性腦損傷是全球死亡和殘疾的主要原因。與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的創(chuàng)傷性腦損傷占所有創(chuàng)傷性腦損傷病因的三分之一。輕度創(chuàng)傷性腦損傷被稱為腦震蕩，是最常見(jiàn)的創(chuàng)傷性腦損傷類型。據(jù)疾病控制中心估計(jì)，美國(guó)每年約有30萬(wàn)例與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦震蕩。然而，這個(gè)數(shù)字只包括失去意識(shí)的運(yùn)動(dòng)員，這種情況只發(fā)生在10%的腦震蕩[4]。實(shí)際數(shù)字可能超過(guò)每年幾百萬(wàn)。絕大多數(shù)遭受創(chuàng)傷性腦損傷的人不會(huì)立即死于原發(fā)損傷，即腦組織和血管的直接損傷。相反，大多數(shù)后果發(fā)生在繼發(fā)性損傷，主要是由于過(guò)度炎癥和活性氧的產(chǎn)生。

繼發(fā)性損傷可能導(dǎo)致腦震蕩后綜合征，這種癥狀在創(chuàng)傷性腦損傷后持續(xù)數(shù)月至一年以上。頻繁的創(chuàng)傷性腦損傷增加了神經(jīng)生殖疾病，慢性創(chuàng)傷性腦病[6]的風(fēng)險(xiǎn)。一般情況下，重復(fù)腦震蕩后8到10年，CTE才會(huì)出現(xiàn)。這些階段的癥狀包括困惑、頭痛、記憶喪失、沖動(dòng)行為、抑郁、自殺等。

3.創(chuàng)傷性腦損傷的診斷和檢測(cè)

創(chuàng)傷性腦損傷的診斷可能包括神經(jīng)影像學(xué)，如計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)掃描、功能磁共振成像(fMRI)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)掃描。然而，大多數(shù)腦震蕩通常與目前的成像技術(shù)[7]檢測(cè)到的可見(jiàn)病變無(wú)關(guān)。不幸的是，沒(méi)有尿液、唾液或血液測(cè)試可以證實(shí)是否存在創(chuàng)傷性腦損傷或從創(chuàng)傷性腦損傷[8]中恢復(fù)。因此，認(rèn)知功能評(píng)估對(duì)于了解創(chuàng)傷性腦損傷[7]的預(yù)后和恢復(fù)情況至關(guān)重要。使用最廣泛的心理測(cè)量測(cè)試是“即時(shí)腦震蕩后評(píng)估和認(rèn)知測(cè)試”，縮寫為“ImPACT”[9]。另一種有用的方法是一種被稱為皮質(zhì)測(cè)量法的神經(jīng)診斷方法。這也是FDA批準(zhǔn)的設(shè)備，已經(jīng)被證明是監(jiān)測(cè)創(chuàng)傷性腦損傷的有效工具。它測(cè)量了大腦健康的8個(gè)基本組成部分，包括速度、注意力、疲勞、準(zhǔn)確性、排序、時(shí)間、感知、可塑性和連通性。

在一項(xiàng)研究中，超過(guò)200名學(xué)生運(yùn)動(dòng)員在腦震蕩后使用腦測(cè)量?jī)x進(jìn)行了跟蹤，并將結(jié)果與其他方法(包括沖擊測(cè)試和平衡測(cè)試)進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦測(cè)量?jī)x在測(cè)量中高度敏感和準(zhǔn)確。這主要是由于反應(yīng)時(shí)間的測(cè)量精度和準(zhǔn)確度較高，反應(yīng)時(shí)間是腦震蕩和恢復(fù)[11]的客觀指標(biāo)。精度(0.33毫秒)約為視覺(jué)反應(yīng)時(shí)間法的1000倍。腦測(cè)量?jī)x已經(jīng)經(jīng)過(guò)了50多年的臨床研究驗(yàn)證，目前被世界各地50多所大學(xué)使用。美國(guó)海軍研究和應(yīng)用研究協(xié)會(huì)辦公室也用它來(lái)幫助改善對(duì)暴露在爆炸中的軍事人員的診斷和治療。因此，除了傳統(tǒng)的沖擊測(cè)試fMRI, CT和PET掃描，腦測(cè)量?jī)x可能代表一個(gè)重要的工具診斷腦震蕩和監(jiān)測(cè)改善的認(rèn)知功能隨時(shí)間的推移。

4. 創(chuàng)傷性腦損傷的分子病理生理學(xué)

盡管大腦的質(zhì)量只占身體的2%，但它卻占正常靜息代謝率的20%。換句話說(shuō)，為了維持正常的認(rèn)知功能，大腦消耗了大約20%的氧氣。為了接受這么多的氧氣，大腦從心輸出[13]中接受的血液比例很高(≈15%-20%)。然而，青春期之后，大腦血流量隨著正常年齡的增長(zhǎng)而下降，大約每年0.5%[14]。血流減少的邏輯后果是認(rèn)知功能的損害和癡呆的增加，同樣隨著[15]的老化而增加。此外，與同齡健康受試者相比，患有代謝綜合征的中年受試者認(rèn)知功能下降，血流量降低15%。

正如預(yù)期的那樣，創(chuàng)傷性腦損傷也會(huì)導(dǎo)致腦血流[17]的失調(diào)和損害。正常情況下，在全身血壓變化時(shí)，大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)維持足夠的腦灌注。然而，創(chuàng)傷性腦損傷損害了大腦對(duì)血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)，這與認(rèn)知功能[17]較差有關(guān)。腦血流減少可預(yù)測(cè)創(chuàng)傷性腦損傷[18]的嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能障礙和恢復(fù)情況。腦血流量的減少意味著氧氣和葡萄糖的減少，從而導(dǎo)致病理性能量危機(jī)[19]。缺氧損害線粒體活性，從而減少氧化磷酸化的三磷酸腺苷(ATP)。在低氧條件下，無(wú)氧糖酵解通常會(huì)增加，以確保ATP充足；然而，盡管糖酵解增加，低血供限制了葡萄糖的可用性，導(dǎo)致ATP進(jìn)一步減少和隨后的神經(jīng)元功能障礙[20]。

ATP產(chǎn)量的降低降低了Na+/K+ ATP酶泵的活性，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化和鉀離子、鈣離子和鈉離子的失調(diào)。結(jié)果，高水平的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸被釋放，導(dǎo)致過(guò)度的神經(jīng)刺激，導(dǎo)致更多的離子失衡。這被稱為谷氨酸興奮毒性，因?yàn)檫@個(gè)過(guò)程對(duì)細(xì)胞是有毒的，并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鈣水平的增加直接刺激凋亡途徑，導(dǎo)致更多的細(xì)胞死亡。鈣還能激活各種炎癥轉(zhuǎn)錄因子，如原癌基因C - fos，(活化t細(xì)胞核因子)NFAT，(活化B細(xì)胞核因子kappa-輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)， toll樣受體4 (TLR4)，高遷移率box 1 (HMGB1)，蛋白激酶C (PKC)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)。炎癥加重進(jìn)一步引發(fā)神經(jīng)元凋亡。此外，離子失衡、高炎癥、蛋白激酶C和iNOS的激活導(dǎo)致活性氧的過(guò)度產(chǎn)生，導(dǎo)致脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜的直接損傷，從而進(jìn)一步增加炎癥、線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡。隨著血流進(jìn)一步減少，病理情況惡化。這不僅會(huì)損害氧氣和底物的可用性，還會(huì)損害清除細(xì)胞代謝廢物(包括多余的神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥介質(zhì))的能力。圖1提供了原發(fā)性和繼發(fā)性創(chuàng)傷性腦損傷的病理和相關(guān)后遺癥以及各種建議的干預(yù)措施的概述。

圖1.創(chuàng)傷性腦損傷的病理生理學(xué)及相關(guān)后果和干預(yù)措施。

5. 腦外傷治療

創(chuàng)傷性腦損傷立即治療是必要的，以幫助減少繼發(fā)性損傷。然而，目前還沒(méi)有有效治療方法或藥物。大多數(shù)建議只是簡(jiǎn)單地包括身體休息，當(dāng)認(rèn)知功能恢復(fù)[8]時(shí)，從輕度工作慢慢過(guò)渡到正常活動(dòng)。然而，這并沒(méi)有解決導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如氧化應(yīng)激、炎癥、血流量減少、代謝失調(diào)、谷氨酸興奮毒性和神經(jīng)元凋亡。傳統(tǒng)的抗氧化劑和消炎藥在預(yù)防或治療人類疾病方面往往無(wú)效，但對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷仍有一定的益處。

利用不同的生物活性分子在不同的動(dòng)物模型上進(jìn)行了許多臨床前研究。例如，在受控皮質(zhì)沖擊誘發(fā)的創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中，用蘑菇中的云芝和猴頭菌治療可恢復(fù)行為改變，并降低神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激[24]。在類似的創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中，給予來(lái)自中國(guó)植物黃花蒿的青蒿琥酯能夠良好地調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，抑制NF-κB和核苷結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域，富含亮氨酸的家族，含pyrin結(jié)構(gòu)域的3 (NLRP3)炎癥小體復(fù)合物[25]。然而，盡管有各種各樣的創(chuàng)傷性腦損傷[26]動(dòng)物模型，這些研究與成功轉(zhuǎn)化為創(chuàng)傷性腦損傷[27]治療人類之間仍然存在根本性的脫節(jié)。用藥物或營(yíng)養(yǎng)藥物治療創(chuàng)傷性腦損傷的挑戰(zhàn)之一是，由于其大小、電荷和極性[28]，它們不容易穿透血腦屏障。

6. 氫氣

氫氣最近很火，不僅作為一種能源和藥用治療運(yùn)動(dòng)性能[29]和臨床醫(yī)學(xué)[30]。氫是宇宙中最小的分子，沒(méi)有電荷或極性，這使它的擴(kuò)散速度最快，很容易穿透細(xì)胞膜，包括細(xì)胞內(nèi)的隔室，如線粒體和細(xì)胞核，并很容易擴(kuò)散通過(guò)血腦屏障[30]。氫氣首次被證明具有神經(jīng)保護(hù)作用是在2007年，當(dāng)時(shí)發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上的一篇文章證明，氫氣可以顯著抑制由大腦中動(dòng)脈閉塞[31]誘導(dǎo)的腦梗死模型大鼠的腦損傷。文章進(jìn)一步證明氫氣是一種選擇性的抗氧化劑，它只減少高毒性氧化劑，而不中和有益的信號(hào)分子[31]。從那時(shí)起，大約有2000份出版物和100多項(xiàng)人類臨床研究證實(shí)了氫氣的治療效果。然而，確切的主要效應(yīng)目標(biāo)仍然不清楚，主要機(jī)制很大程度上歸因于氫獨(dú)特的選擇性抗氧化、抗炎和細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)活性。

氫氣治療腦外傷和腦震蕩的研究論文已經(jīng)有比較多。氫的化學(xué)性質(zhì)和生物效應(yīng)使其成為治療創(chuàng)傷性腦損傷的極具吸引力的分子。氫氣的許多治療作用可能有利于保護(hù)創(chuàng)傷性腦損傷，包括保護(hù)谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性[32]，調(diào)節(jié)異常鈣信號(hào)[33]，抑制線粒體通透性過(guò)渡孔[34]，抑制常在創(chuàng)傷性腦損傷中表達(dá)的促炎細(xì)胞因子和蛋白(如cFOS、NFAT、NF-κB、TLR4、HBMG1、NLRP3、蛋白激酶C等)[30]，以及其他可能的益處，如最近綜述的[35]。一些研究專門調(diào)查了氫氣給藥對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的影響，并報(bào)道了良好的結(jié)果。例如，華盛頓大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，飲用氫水可以預(yù)防由腦外傷[36]引起的神經(jīng)退行性變化。他們使用了一個(gè)控制皮質(zhì)撞擊的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，這導(dǎo)致了顯著的神經(jīng)病理畸變。然而，攝入富氫水可使創(chuàng)傷性腦損傷誘導(dǎo)的水腫得到大約50%的逆轉(zhuǎn)，完全阻斷了tau蛋白的病理表達(dá)，降低了炎性細(xì)胞因子，逆轉(zhuǎn)了水通道蛋白4、HIF-1、MMP-2和MMP-9的病理相關(guān)變化。此外，研究發(fā)現(xiàn)，氫處理可以增加或保持線粒體ATP水平，而不依賴于電子傳遞鏈[36]。同樣，另一組使用自由落體撞擊大鼠模型(n = 50)發(fā)現(xiàn)，與無(wú)氫的創(chuàng)傷性腦損傷組相比，氫氣顯著改善神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重程度評(píng)分。機(jī)制發(fā)現(xiàn)炎癥標(biāo)志物腫瘤壞死因子α (TNF-α)、白細(xì)胞介素1β (IL-1β)、活性氧(ROS)水平和凋亡標(biāo)志物的表達(dá)均顯著降低[37]。相應(yīng)地，另一份報(bào)告發(fā)現(xiàn)氫氣顯著增加了7天的生存時(shí)間，減少了神經(jīng)缺陷[38]。這是由氫氣增強(qiáng)的細(xì)胞保護(hù)蛋白Nrf2轉(zhuǎn)位到核中導(dǎo)致氧化應(yīng)激[38]降低介導(dǎo)的。表1列舉了多篇文獻(xiàn)提供了氫氣對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷和腦震蕩的癥狀、細(xì)胞和分子益處的總結(jié)。

除了直接使用氫氣治療創(chuàng)傷性腦損傷的研究外，也有關(guān)于使用氫氣治療其他常見(jiàn)病理的腦損傷的支持性臨床研究。例如，人類臨床研究已經(jīng)證明，氫可以改善輕度認(rèn)知障礙[51]，腦梗死[52]，并改善健康受試者的情緒和焦慮[53]。如前所述，代謝綜合征患者的腦血流量[16]較低，多項(xiàng)臨床研究表明，飲用氫水可改善代謝綜合征[54,55,56]。在另一項(xiàng)人類研究中，新生兒(n = 40)大腦血流量減少，在出生后2天每天給予氫水，持續(xù)10天[57]。研究表明，氫水是安全的，可降低炎癥標(biāo)志物TNFα和IL-6，并顯著降低神經(jīng)元特異性烯醇化酶(神經(jīng)細(xì)胞損傷[57]的敏感標(biāo)志物)。

7. 一氧化氮在創(chuàng)傷性腦損傷和腦震蕩中的作用

另一種對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷具有治療效果的醫(yī)用氣體是一氧化氮(NO?)[58]。一氧化氮主要通過(guò)一氧化氮合酶(NOS)產(chǎn)生，NOS有誘導(dǎo)型NOS (iNOS)、神經(jīng)元型NOS (nNOS)和內(nèi)皮型NOS (eNOS)[59]三種亞型。一氧化氮水平隨年齡增長(zhǎng)而逐漸降低;一個(gè)70歲的人的一氧化氮水平可能比一個(gè)健康的20歲的人低75%。這可能有助于解釋為什么腦血流也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減少[14,15]。一氧化氮可以改善創(chuàng)傷性腦損傷的一個(gè)主要原因是它能夠增加腦血流量，而腦血流量在創(chuàng)傷性腦損傷[17]后顯著減少。因此，一氧化氮也有許多有益的作用，如果它的生產(chǎn)和代謝被調(diào)節(jié)，并在所需的位置，它可以增加所需的血流量[58]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠創(chuàng)傷性腦損傷后經(jīng)吸入一氧化氮，損傷體積明顯減少，腦水腫，血腦屏障破壞較少，神經(jīng)功能得到改善[61]。同樣，另一組研究報(bào)告稱，給幼豬注射一氧化氮可顯著防止創(chuàng)傷性腦損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞壞死，并維持腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)[62]。

一氧化氮的病理作用

然而，一氧化氮也有不好的一面，因?yàn)樗氖д{(diào)介導(dǎo)了許多創(chuàng)傷性腦損傷的病理后果。eNOS活性降低導(dǎo)致血流減少，隨后氧和葡萄糖可用性降低，代謝廢物和細(xì)胞碎片的清除減少。炎癥增加導(dǎo)致iNOS激活增加，在巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[63]。與eNOS不同，iNOS的表達(dá)增加往往是有害的，并有助于繼發(fā)性創(chuàng)傷性腦損傷損傷的病理生理學(xué)[63]。高水平的NO?增加了與超氧化物的反應(yīng)，形成過(guò)氧亞硝酸鹽(ONOO -)。這種高度氧化的分子破壞線粒體、血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞[64]。此外，高iNOS活性導(dǎo)致eNOS活性的局部底物耗盡，從而產(chǎn)生了NO?耗盡[58]。

在嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者中，精氨酸和瓜氨酸水平與對(duì)照組相比顯著降低[65]。因此，提高或保持精氨酸的可用性對(duì)改善創(chuàng)傷性腦損傷的預(yù)后至關(guān)重要。這可以通過(guò)補(bǔ)充精氨酸來(lái)減弱[66]。與添加精氨酸相比，添加瓜氨酸能更有效地提高血漿精氨酸和NO?水平[67]。瓜氨酸水平低也可能導(dǎo)致NOS解耦，進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)一步的氧化和細(xì)胞損傷[68]。

8. 氫氣和一氧化氮的結(jié)合

這兩種醫(yī)用氣體的新組合具有重要的臨床意義[69]。例如，氫氣可以減弱上述一氧化氮的黑暗面，調(diào)節(jié)一氧化氮的產(chǎn)生和代謝。這包括(i)增強(qiáng)了保護(hù)性eNOS的表達(dá)，(ii)減少了損害NO?信號(hào)的炎癥介質(zhì)，(iii)降低了病感性iNOS活性，(iv)減少了ONOO -的形成，以及(v)對(duì)ONOO -的保護(hù)，這可以從兩種氣體同時(shí)注入時(shí)硝基酪氨酸水平的消除得到證明[70]。此外，氫氣可以通過(guò)調(diào)節(jié)NO?的產(chǎn)生和延長(zhǎng)其循環(huán)半衰期來(lái)提高其效益，同時(shí)也提高了其治療效果[71]。

9. 一種新型氫氣/NO?功能飲料的制備方法及結(jié)果

為了利用神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估氫氣/NO?組合對(duì)認(rèn)知功能的潛力，我們使用了一種名為Hydro Shot的飲料。這是一種零卡路里的功能性飲料，含有氫氣和刺激一氧化氮的瓜氨酸。通過(guò)氣相色譜分析表明所有成分都具有很高的安全性，并被USFDA指定為GRAS(一般公認(rèn)為安全)。此前有報(bào)道[71]，這種注入氫氣、產(chǎn)生一氧化氮的新型功能性飲料顯著增加了一氧化氮的產(chǎn)生和血流量[72]，并相應(yīng)提高了運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知功能[71]。在這里，我們簡(jiǎn)要報(bào)道了Hydro Shot使用不同的神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試方法對(duì)各種認(rèn)知指標(biāo)的影響，如下所述，這些指標(biāo)用于表明創(chuàng)傷性腦損傷和腦震蕩的存在。摘要對(duì)6名65歲男性受試者的認(rèn)知功能進(jìn)行了測(cè)試。由于結(jié)果相似，我們呈現(xiàn)了一個(gè)74歲男性的計(jì)算機(jī)生成的圖形。由于本研究的樣本量和方法學(xué)，在解釋這些初步結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

9.1 氫氣/NO?飲料提高臨床ImPACT評(píng)分

為了評(píng)估功能性飲料對(duì)與腦外傷相關(guān)的認(rèn)知功能的影響，研究使用了FDA批準(zhǔn)的醫(yī)療設(shè)備ImPACT。如前所述，這種廣泛使用的計(jì)算機(jī)軟件為腦震蕩護(hù)理提供了一系列的神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試。生成臨床ImPACT報(bào)告，并確定每個(gè)類別的平均值。綜合得分由5個(gè)部分組成(記憶語(yǔ)言、記憶視覺(jué)、視覺(jué)-動(dòng)作速度、反應(yīng)時(shí)間和沖動(dòng)控制)。對(duì)這些值進(jìn)行合計(jì)以找到平均值，以便每個(gè)類別作為一個(gè)整體可以直接相互比較。圖2顯示了使用和不使用Hydro Shot完成評(píng)估的結(jié)果。如圖所示，這種新型功能飲料提高了ImPACT臨床評(píng)分，表明其改善功能認(rèn)知的能力。

圖2.功能性飲料對(duì)臨床ImPACT評(píng)分的影響。與基線相比，飲料攝入改善了ImPACT評(píng)分。

9.2 Hydro shot通過(guò)腦測(cè)量提高認(rèn)知得分

此前有報(bào)道稱，根據(jù)Brain Gauge的評(píng)估，Hydro Shot顯著改善了認(rèn)知功能[71]。如前所述，Brain Gauge認(rèn)知評(píng)估工具已被許多研究驗(yàn)證，是創(chuàng)傷性腦損傷的重要指標(biāo)。圖3用雷達(dá)圖展示了新型功能性飲料對(duì)認(rèn)知功能的影響。

圖3.認(rèn)知功能雷達(dá)圖。(一)沒(méi)有飲料。(B)和飲料。在飲用這種新型飲料后，認(rèn)知能力得分明顯高于基線水平。

如雷達(dá)圖所示，氫氣/NO?飲料顯著改善了多種認(rèn)知指標(biāo)。多種指標(biāo)分?jǐn)?shù)更高，也更對(duì)稱和平衡。這些結(jié)果表明，通過(guò)神經(jīng)測(cè)量測(cè)試，這種新型飲料可以改善認(rèn)知功能。

10. 討論

創(chuàng)傷性腦損傷是全球死亡和殘疾的主要原因。各種診斷和評(píng)估工具可用，包括神經(jīng)成像技術(shù)(如功能性磁共振成像、CT和PET掃描等)和計(jì)算機(jī)軟件神經(jīng)心理測(cè)量測(cè)試。然而，神經(jīng)成像方法是昂貴的，耗時(shí)的，并不能總是檢測(cè)現(xiàn)有的創(chuàng)傷性腦損傷的存在。神經(jīng)心理測(cè)量評(píng)估，如ImPACT和Brain Gauge，似乎更準(zhǔn)確地診斷和監(jiān)測(cè)創(chuàng)傷性腦損傷。腦測(cè)量?jī)x在評(píng)估認(rèn)知功能方面具有較高的靈敏度、準(zhǔn)確性和精密度。我們報(bào)告Hydro Shot使用ImPACT測(cè)試和Brain Gauge顯著提高了臨床評(píng)分。Hydro Shot的顯著改善可能是由于它能夠增加一氧化氮的產(chǎn)生和隨后的腦血流量，以及氫氣的神經(jīng)保護(hù)作用。

腦血流水平可預(yù)測(cè)腦外傷后的恢復(fù)情況、損傷嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能。腦血流量的減少主要是由于一氧化氮的減少。一氧化氮在創(chuàng)傷性腦損傷的預(yù)后、恢復(fù)和發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。氫氣對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷和腦震蕩也有重要的好處，在改善神經(jīng)結(jié)果和減少腦損傷。這些好處主要是由于氫的獨(dú)特特性，包括(i)快速擴(kuò)散和穿透所有細(xì)胞膜和亞細(xì)胞室(如細(xì)胞核、線粒體和血腦屏障)，(ii)選擇性抗氧化活性，(iii)選擇性抗炎活性，(iv)防止病理性凋亡，(v)對(duì)microRNA和基因表達(dá)有有利影響，(vi)改善線粒體功能，(vii)調(diào)節(jié)一氧化氮的產(chǎn)生和代謝，(viii)增強(qiáng)一氧化氮的治療作用，(ix)抑制過(guò)量的iNOS活性，(x)對(duì)ONOO -誘導(dǎo)的亞硝化脅迫的保護(hù)。

創(chuàng)傷性腦損傷引起的細(xì)胞損傷是由于原發(fā)和繼發(fā)的大腦損傷。預(yù)防是原發(fā)損傷的最佳策略，但一旦發(fā)生，治療繼發(fā)損傷是最重要的。然而，目前還沒(méi)有批準(zhǔn)或有效的治療創(chuàng)傷性腦損傷的藥物。繼發(fā)性損傷的發(fā)生是由于氧化應(yīng)激、炎癥和主要由腦血流減少導(dǎo)致的代謝受損，這降低了葡萄糖和氧氣的可用性。隨著一氧化氮水平的下降，腦血流量也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。體育鍛煉和健康的飲食選擇可增加全球和局部的腦血流量，改善認(rèn)知功能。對(duì)氫氣和一氧化氮影響的研究使其成為治療創(chuàng)傷性腦損傷和腦震蕩的誘人組合。

11. 結(jié)論

氫氣已成為一種重要的醫(yī)用氣體，具有良好的物理化學(xué)性質(zhì)，是治療二次腦外傷的理想氣體。這是由臨床前研究和相關(guān)的人類臨床研究支持的。一氧化氮對(duì)治療創(chuàng)傷性腦損傷具有重要的生物學(xué)作用，但并非沒(méi)有不良副作用。氫氣與一氧化氮結(jié)合的新方法可通過(guò)發(fā)揮氫減輕一氧化氮毒性的個(gè)體化和潛在協(xié)同治療作用，顯著改善創(chuàng)傷性腦損傷的預(yù)后。

新型氫氣/NO?功能飲料Hydro Shot的初步結(jié)果表明，這種干預(yù)不僅可以改善體育鍛煉，還可以對(duì)各種創(chuàng)傷性腦損傷起到神經(jīng)保護(hù)作用。然而，精心設(shè)計(jì)的安慰劑對(duì)照臨床研究有充分的理由進(jìn)一步研究通過(guò)這種獨(dú)特飲料配方使用這兩種醫(yī)用氣體(氫氣和NO?)的新穎和簡(jiǎn)單方法的潛在用途。建議采用神經(jīng)成像技術(shù)確定氫氣/NO?組合對(duì)腦血流、氧濃度和腦活動(dòng)的影響。此外，鼓勵(lì)體外研究來(lái)闡明這種新方法治療效果的分子機(jī)制。

主要參考文獻(xiàn)

Tyler W. LeBaron, Jason Kharman, Michael L. McCullough. An 氫氣-infused, nitric oxide-producing functional beverage as a neuroprotective agent for 創(chuàng)傷性腦損傷 and concussions. Journal of Integrative Neuroscience, 2021, 20(3): 667-676.