EGFR 外顯子20插入突變（EGFR exon 20 ins）是非小細(xì)胞肺癌中的罕見突變，過(guò)去缺乏有效的靶向藥物。好在近年來(lái)靶向藥物發(fā)展迅速，國(guó)外已經(jīng)有兩種EGFR exon 20 ins靶向藥獲批上市，而國(guó)內(nèi)外也有多種靶向藥開展治療 EGFR exon 20 ins的臨床研究。藥物那么多，哪家療效好，不良反應(yīng)少呢？

不同藥物療效有差異

現(xiàn)有EGFR exon 20 ins靶向藥有兩大類，分別為單克隆抗體和小分子TKI，兩大類藥物均有獲批上市，小分子TKI在研藥物更多。從臨床數(shù)據(jù)看，不同藥物的療效有一定差異，療效較好的藥物客觀緩解率（ORR）在40%左右。

圖一 不同靶向藥療效數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)來(lái)源見【1】【2】【3】【5】【7】【9】【10】（點(diǎn)擊圖片放大更清晰）

Amivantamab（JNJ-372）為強(qiáng)生旗下楊森（Janssen）公司開發(fā)的靶向EGFR/MET雙特異性抗體，已經(jīng)中美兩國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)證突破性療法，用于含鉑化療進(jìn)展后的EGFR exon 20 ins非小細(xì)胞肺癌治療，美國(guó)FDA已經(jīng)正式批準(zhǔn)Amivantamab上市。

FDA的批準(zhǔn)Amivantamab上市是基于CHRYSALIS研究的數(shù)據(jù)，療效評(píng)估隊(duì)列納入81例含鉑化療耐藥患者，所有患者均接受過(guò)含鉑化療，46%的患者接受過(guò)免疫治療，25%的患者接受過(guò)包括三代靶向藥在內(nèi)的EGFR靶向治療【1】。可以說(shuō)這些患者已經(jīng)把能用上的藥物都大部分用過(guò)了。

研究結(jié)果顯示Amivantamab治療的客觀緩解率（ORR）為40%，有3例（4%）完全緩解，29例（36%）部分緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.1個(gè)月。39例（48%）疾病穩(wěn)定，臨床獲益率為74%。81例患者的中位PFS為8.3個(gè)月，中位OS高達(dá)22.8個(gè)月【1】，這在3線治療中是非常不錯(cuò)療效。

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Mobocertinib為武田制藥開發(fā)的小分子TKI，也已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療含鉑化療進(jìn)展的EGFR exon 20 ins非小細(xì)胞肺癌治療。

美國(guó)FDA基于Study 101研究數(shù)據(jù)批準(zhǔn)Mobocertinib上市，在該研究PPP隊(duì)列（114例）中，ORR為28%，中位DOR為17.5個(gè)月，中位PFS為7.3個(gè)月，中位OS為24個(gè)月【2】。

奧希替尼為第三代EGFR TKI，ASCO 2020報(bào)道加倍劑量160mg每天一次的奧希替尼治療20例EGFR exon 20 ins患者的ORR為24%，疾病控制率為82%，中位PFS為9.6個(gè)月【3】。但韓國(guó)的一項(xiàng)II期臨床研究顯示常規(guī)80mg 每天一次的奧希替尼治療EGFR exon 20 ins沒(méi)有患者達(dá)到客觀緩解【4】。

伏美替尼為上海艾力斯開發(fā)的國(guó)產(chǎn)第三代EGFR TKI，其骨架與奧希替尼相似。ESMO 2021報(bào)道3倍常規(guī)劑量（240mg每天一次）伏美替尼治療初治的EGFR exon 20 ins患者，ORR達(dá)60%【5】，但研究病例數(shù)較少，只有10例，仍需更大樣本量研究來(lái)驗(yàn)證療效。

波齊替尼曾經(jīng)是大熱的EGFR exon 20 ins小分子TKI，但隨著研究樣本量擴(kuò)大，16mg每天一次的波齊替尼的療效有明顯下降，ASCO2020報(bào)道波齊替尼治療經(jīng)治的患者客觀緩解率為19.3%，疾病控制率80.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期4.1個(gè)月【6】。而根據(jù)Spectrum 公司發(fā)布的Zenith20研究隊(duì)列3的數(shù)據(jù)，波齊替尼治療初治患者的ORR為27.8%，中位PFS為7.2個(gè)月【7】。

不過(guò)通過(guò)調(diào)整波齊替尼給藥方式有可能起到減毒增效的作用。AACR 2021 報(bào)道波齊替尼的Zenith20研究隊(duì)列5，包括了60%的EGFR ex20ins患者和40%的HER2ex20ins患者。不同劑量療效分析可見8mg每天兩次服藥組（n=19）的客觀緩解率（ORR）為31.6%，疾病控制（DCR）為78.4%，明顯高于16mg 每天一次服藥組（n=19）的ORR 15.8%和DCR 52.6%，也高于其他劑量組【8】。

DZD9008是由迪哲（江蘇）醫(yī)藥有限公司研發(fā)的新型選擇性、不可逆的EGFR/HER2抑制劑。ASCO2021報(bào)道了DZD9008的劑量探索的I期臨床研究中安全性評(píng)估隊(duì)列（102例,EGFR突變或HER2突變）和療效評(píng)估隊(duì)列（56例，EGFR exon 20ins）的研究數(shù)據(jù)。入組患者分組接受由50mg-400mg，每天一次劑量的DZD9008治療。

療效評(píng)估隊(duì)列56例總體ORR為37.5%，疾病控制率（DCR）為85.7%。

療效評(píng)估隊(duì)列有31例患者接受300mg每天一次劑量， ORR為41.9%，DCR為90%。

11例患者接受200mg每天一次劑量，ORR為45.5%，DCR為 81.8%。

此外2例患者接受100mg每天一次劑量，1例部分緩解，1例疾病穩(wěn)定【9】。

CLN-081（舊稱TAS6417）是Cullinan Oncology研發(fā)的新型泛EGFR抑制劑。

ASCO2021報(bào)道了CLN-081治療EGFR exon 20ins的1/2a期研究（NCT04036682）的中期數(shù)據(jù)。研究為劑量遞增試驗(yàn)，確定了二期推薦劑量為100mg每天二次。

42例患者可供評(píng)估，ORR為31%，DCR為64%。其中100mg BID患者（13例）的ORR為46%，DCR為69%【10】。

不良反應(yīng)有差異，單抗藥物胃腸毒性較低

EGFR exon 20ins靶向藥最主要的毒性是皮膚粘膜和胃腸道毒性，但不同的藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生率和種類也有差異。

圖二 不同靶向藥的常見不良反應(yīng) 數(shù)據(jù)來(lái)源見【1】【2】【3】【5】【7】【9】【10】（點(diǎn)擊圖片放大更清晰）

Amivantamab作為單抗藥物，胃腸道毒性比起一眾口服的小分子TKI藥物要輕微，但有高比例的注射反應(yīng)，不過(guò)注射反應(yīng)一般只在第一次注射時(shí)出現(xiàn)，多數(shù)癥狀輕微。

Mobocertinib和波齊替尼的皮疹和腹瀉都特別利害，尤其是Mobocertinib腹瀉發(fā)生率超過(guò)90%，≥3級(jí)腹瀉發(fā)生率20%左右【2】，因不良反應(yīng)中止治療的比例在一眾EGFR exon 20ins藥物中也較高，達(dá)17%【2】。16mg每天一次的波齊替尼不良反應(yīng)雖然利害，但通過(guò)降低藥物劑量（68%的患者），因不良反應(yīng)中止治療的患者并不比其他藥物要高（10%）【6】，而調(diào)整波齊替尼給藥方式為8mg每天兩次，可降低嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率（23%Vs35%）【8】。

奧希替尼和伏美替尼的皮疹和腹瀉相對(duì)輕，耐受性較好，但奧希替尼會(huì)影響血象，有骨髓抑制的問(wèn)題，而伏美替尼的耐受性似乎比奧希替尼更好，即使3倍常規(guī)劑量也不影響血象，也沒(méi)有患者因不良反應(yīng)中止治療，不過(guò)伏美替尼目前病例數(shù)只得10例，療效和毒性如何仍需大樣本研究驗(yàn)證。

DZ9008和CLN-081作為新開發(fā)的藥物，對(duì)野生型EGFR的誤傷較少，因此皮疹和腹瀉較Mobocertinib和波齊替尼要輕。

Amivantamab療效和毒性平衡較好

通過(guò)上述數(shù)據(jù)的比較，Amivantamab的ORR為40%，中位PFS為8.3個(gè)月，在一眾EGFR exon 20ins靶向藥物中處于上游水平，而且研究樣本量也較大，數(shù)據(jù)較為可靠。耐受性方面Amivantamab的胃腸道毒性較口服的小分子TKI藥物低，這對(duì)保持患者生活質(zhì)量很重要，中止Amivantamab治療的患者比例也較低。總的來(lái)說(shuō)Amivantamab在EGFR exon 20ins靶向藥物中屬于高效低毒。

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