隨后會舉例說明內(nèi)分泌疾病中孟德爾遺傳病和三種多基因內(nèi)分泌疾病/特征（2型糖尿病、身材和血脂）；遺傳學理論聯(lián)系內(nèi)分泌疾病實踐；關于孟德爾遺傳疾病部分： CK's Endocrine Notes WE14-03(2-2) 內(nèi)分泌遺傳學-2型糖尿病 編譯：陳康 遺傳結(jié)構(gòu) 2型糖尿病(T2D)是一種多因素、多基因疾病，其表現(xiàn)取決于多種相互作用的遺傳和環(huán)境風險因素。遺傳力估計顯示家族聚集性的有力證據(jù)，范圍從40%（Diabetologia. 1992; 35(11): 1060–1067）-80%（Diabetes Res Clin Pract. 1988; 5(4): 271–280）?？蓺w類為非自身免疫性的糖尿病病例約5%源于單基因疾病，遵循孟德爾遺傳模式，并聚集成臨床定義的綜合征。這些孟德爾（遺傳）糖尿病綜合征包括新生兒糖尿病、MODY和先天性脂肪營養(yǎng)不良（Nature. 2009; 462(7271): 307–314）。迄今為止，家族連鎖研究已成功地將大約30個基因作為糖尿病的單基因病因。 大多數(shù)T2D病例(95%)背后的遺傳因素符合多基因模型；多個基因中的遺傳變異獨立地導致疾病風險，每個都有適度的影響。要部分闡明這些遺傳風險因素，需要進行遺傳關聯(lián)研究/GWAS，并匯集成千上萬個病例和對照受試者的隊列（Nat Genet. 2012; 44(9):981–990.）。截至2014年，已從約150，000個病例對照的匯總分析中鑒定出約70個基因座。這些位點加在一起約占T2D遺傳率的6%（Nat Genet. 2012; 44(9): 981–990.）。在這些位點中，TCF7L2處的SNP(風險增加等位基因的出現(xiàn)頻率為30%)對風險的總體影響最大，使每個等位基因的風險增加1.4倍。 相比之下，1型糖尿病表現(xiàn)出稍微不同的遺傳結(jié)構(gòu)，具有影響較大的共同位點(在61%的人群中發(fā)現(xiàn)的HLA位點變異使風險增加5倍（Nature. 2007; 447(7145): 661–678），胰島素基因的共同變異使風險增加3倍)。這一發(fā)現(xiàn)與20世紀80年代以前的研究一致，該研究估計1型糖尿病50%的遺傳性是由HLA位點的常見單倍型解釋的（Nature. 1987; 329(6140): 599–604；Clin Genet. 1984; 26(6): 529–542）。值得注意的是，與糖尿病的單基因原因相關的基因也有助于多基因形式，但通過不同的遺傳變異。與孟德爾糖尿病綜合征相關的基因，如KCNJ11(新生兒糖尿病)、HNF1A(MODY2)和PPARG(家族性部分脂肪營養(yǎng)不良3)（Trends Endocrinol Metab. 2009; 20(8): 380–387），被發(fā)現(xiàn)含有賦予常見T2D風險的常見變異體（Nat Genet. 2010; 42(7): 579–589；Nature. 2009; 462(7271): 307–314）。相反，通過GWASs首次發(fā)現(xiàn)與糖尿病相關的基因隨后被鑒定為具有罕見的、高度外顯的等位基因。例如，非編碼的常見變異體將MTNR1B基因(編碼褪黑激素受體)指向T2D相關位點(風險增加1.15倍)(Nat Genet. 2009; 41(1): 89–94)。隨后，大規(guī)模重測序研究發(fā)現(xiàn)同一基因的多個罕見編碼變異體(存在于< 1:1000的個體中)，使T2D風險增加5倍以上。 在不同人群中進行的制圖研究揭示了不同祖先群體中導致糖尿病的遺傳風險因素的相似性和差異性。在多個人群/祖先(歐洲人、南亞人、東亞人、拉丁美洲人、非裔美國人)（Nat Genet. 2014; 46(3): 234–244）中進行的T2D gwss研究表明，許多常見變異在人群中是共有的，對疾病風險具有同等影響，無論其祖先是誰。這種模式與非洲祖先群體中最常見變異的起源一致(見表3)，但也發(fā)現(xiàn)了顯著的祖先特異性效應。在拉丁裔和墨西哥裔個體中進行的T2D·GWAS研究在含有基因SLC16A11/13的位點發(fā)現(xiàn)了一個共同的SNP，該位點使糖尿病風險增加了1.25倍（Nature. 2014;506 (7486): 97–101.）。在日本個體中進行的另一項T2D·GWAS研究發(fā)現(xiàn)了相同的位點（Hum Mol Genet.2014; 23(1): 239–246）。因為相關的SNP在歐洲人中很罕見，所以在歐洲裔群體的GWAS中未檢測到該位點。同樣，來自格陵蘭島的個體中TBC1D4的常見變異體(存在于17%的格陵蘭島人口中)會顯著增加T2D病的風險(風險增加10倍)（Nature. 2014; 512(7513): 190–193）。這種變異體會導致過早截斷，并與肌肉胰島素抵抗升高相關，在歐洲大陸極為罕見，很可能在格陵蘭島變得常見，因為它存在于格陵蘭島當前人口的始祖中。 總之，過去三十年的遺傳作圖研究揭示了T2D的遺傳結(jié)構(gòu)，具有廣泛的基因座和等位基因異質(zhì)性。關于效應大小和等位基因頻率，T2D遺傳結(jié)構(gòu)迄今為止包括一些非常罕見的大效應變異體、一些常見的具有小至中度效應的變異體(風險增加1.2-1.5倍)，以及更多對疾病風險具有甚至更適度效應的常見變異體，其中罕見和常見的遺傳變異體分布在基因組的多個位點上。這種遺傳結(jié)構(gòu)已被證明是其他常見疾病的典型特征（Nature. 2007; 447(7145): 661–678）(見圖2)，并且反映了該疾病的潛在遺傳結(jié)構(gòu)和大型GWAS更容易檢測中等效應的常見變體的能力。 圖2 常見疾病和孟德爾（遺傳）病的遺傳結(jié)構(gòu) 疾病生物學 過去三十年來，T2D的基因發(fā)現(xiàn)已形成了對疾病機制的分子理解，強調(diào)了血糖與T2D之間的差異，并將先前未知的生理學納入了疾病發(fā)病機制。遺傳作圖支持了當前生理學概念，即T2D病是一種胰島素生成減少以及胰島素敏感性降低的疾病，指出了兩個軸的分子基礎。攜帶β細胞基因(SLC30A8，HNF1A)和細胞存活基因(CDKAL1)T2D相關變異體的糖尿病前期個體表現(xiàn)為胰島素分泌減少(穩(wěn)態(tài)模型評估B，HOMO Beta) （Nat Genet. 2010; 42(7): 579–589）。然而，在脂肪細胞基因(PPARG，KLF14)中攜帶T2D相關變異體的糖尿病前期個體趨向于穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗的增加（Nat Genet. 2010; 42(7): 579–589）。約30%的T2D相關SNP指向胰島素分泌/β細胞功能，15%指向胰島素抵抗（Cell Metab. 2015;21(3): 357–368）。有趣的是，糖尿病前期個體中與胰島素分泌相關的SNP預測T2D事件，但與胰島素抵抗相關的SNP無預測價值（Diabetes. 2014; 63(6): 2172–2182）。這些來自遺傳流行病學的發(fā)現(xiàn)與β細胞衰竭的最終結(jié)果是一致的。重要的是，半數(shù)以上的相關SNP及其指向的基因與胰島素分泌或敏感性無關。其致病機制有待生理和功能研究闡明。 即使未完全了解其分子/細胞因果機制，仍使用了大量T2D相關位點(截至2014年為70個)來細化疾病分類。通過檢查對37種T2D相關常見遺傳變異體進行基因分型的非糖尿病個體的定量血糖特征(胰島素產(chǎn)生、敏感性、加工和空腹血糖)，研究者能夠?qū)⒕哂醒翘卣鞯幕蜻M行聚類，以定義獨特的糖尿病亞型（Diabetes. 2014; 63(6): 2158–2171.）。例如，攜帶MNTR1B和GCK變異體的個體表現(xiàn)出空腹高血糖和胰島素分泌減少的組合，而攜帶SLC30A8、CDKN2A/B、TCF7L2變異體的個體和其他基因主要表現(xiàn)為胰島素分泌減少。值得注意的是，許多基因沒有與預先確定的血糖特征聚類，這再次表明目前對T2D的生理學描述仍然不完整。 基因定位也證實了流行病學上確定的T2D與肥胖之間的交叉關系。在GWAS中平行鑒定了FTO基因第二個內(nèi)含子中的一個SNP，可用于T2D（Science. 2007; 316(5829): 1336–1341）和肥胖（Nat Genet. 2007; 39(6): 724–726；Science.2007;316(5826):889–894；PLoSGenet. 2007;3(7): e115）。T2D的關聯(lián)信號在校正體重指數(shù)(BMI)后完全消失，表明該SNP通過增加BMI增加了T2D風險。有趣的是，這個軌跡說明了從GWAS信號到功能的一些困難。盡管最初認為這種SNP通過影響FTO基因功能對BMI產(chǎn)生影響，但詳細的機制研究表明，它可能通過改變IRX3(一種位于100萬個堿基以外的基因)的表達水平而發(fā)揮作用（Nature. 2014; 507(7492): 371–375）。盡管在小鼠中進行的初步研究表明，增加Fto基因劑量會增加食物攝入，從而導致脂肪量增加（Nat Genet. 2010; 42(12): 1086–1092），但尚未發(fā)現(xiàn)疾病相關SNP與Fto表達水平或功能之間存在聯(lián)系（J Lipid Res. 2008; 49(3): 607–611.）。 甚至在最近，在ADCY3(一種在內(nèi)臟脂肪組織中高度表達的基因)中產(chǎn)生過早終止密碼子和功能喪失的剪接受體變體已被確定為BMI和T2D風險增加的原因。在功能喪失導致肥胖、攝食過度和胰島素抵抗的小鼠中進行的一致性功能研究表明，ADCY3可能是一個新的治療靶點。 鑒于T2D病是根據(jù)高血糖癥診斷的，基因定位已揭示，決定空腹血糖的基因部分不同于與T2D病相關的基因。在非糖尿病患者與T2D病例對照研究中對血糖水平進行的GWASs比較表明，血糖和T2D有明顯的遺傳關聯(lián)（Nat Genet. 2010; 42(2): 105–116）。一些基因含有增加血糖水平和T2D風險的變體，而其他基因改變血糖水平但不賦予T2D風險。因此，這兩種表型既有共同的生物學特征，也有不同的生物學特征。此外，重要的是要記住，血糖替代測量的遺傳基礎并不總是指向特異性改變血糖生理的基因。一個特別突出的例子是己糖激酶1 (HK1)與血紅蛋白A1c水平相關，但與空腹或動態(tài)血糖無關（Diabetes. 2009; 58(11): 2687–2697）。據(jù)認為，HK1的遺傳變異體改變血紅蛋白A1c水平，這是紅細胞壽命和貧血改變的結(jié)果。 臨床轉(zhuǎn)化 遺傳學指向T2D重要治療靶點的原理已得到充分驗證。罕見和常見的遺傳變異都將噻唑烷類藥物的靶點PPARG與綜合征和常見的T2D聯(lián)系在一起（Trends Endocrinol Metab. 2009 ;20(8): 380–387）。同樣，磺酰脲受體(由ABCC8編碼)的罕見變異會導致新生兒糖尿病（Diabetes. 2007; 56(6): 1737–1741）。盡管這些口服低血糖癥是在遺傳前期發(fā)現(xiàn)的，但它們預示著遺傳指導藥物發(fā)現(xiàn)的樂觀前景，這將需要對迄今為止研究定位的基因進行詳細的機制理解。遺傳學指定的一個特別有吸引力的靶點是SLC30A8，這是一種編碼幾乎只在內(nèi)分泌胰腺(ZnT8)中表達的鋅轉(zhuǎn)運體的基因。發(fā)現(xiàn)SLC30A8基因編碼的蛋白質(zhì)中常見的R325W錯義變體(在大多數(shù)大陸人群中以1:3的比例存在)與免受T2D病的保護有關(風險降低1.18倍)（Nature. 2007; 445(7130): 881–885.）。SLC30A8中罕見的蛋白截短變體(以2:1000的比例存在)也與免受T2D病的保護有關，其影響更大(風險降低2.6倍)（Nat Genet. 2014; 46(4) :357–363）。受T2D保護的SLC30A8的人類雜合敲除的發(fā)現(xiàn)。 在風險預測領域，遺傳學尚未對T2D產(chǎn)生重大影響，因為現(xiàn)有臨床風險因素已經(jīng)很好地預測疾病。常見的遺傳變異因其相對較高的頻率，可以解釋性狀/疾病的大部分遺傳力，但對個體的影響較小。例如，PPARG中常見的P12A變體與1.25倍的T2D風險相關（Nat Genet. 2000; 26(1): 76–80）。基于該風險變體的高人群頻率(85% P)，如果在理論上用人群中的每一個P替代A，將消除20%的糖尿病。盡管存在這種不可思議的人群歸因風險，但與攜帶A型變異體的人相比，任何攜帶P型變異體的特定個體患糖尿病的風險僅增加25%。鑒于常見變異體的人群頻率較高，在同一個體中發(fā)現(xiàn)了許多疾病易感性變異體，每一種變異體都會導致風險輕度增加?；蚪M測序的逐步可及性使得一次性確定個體中所有已知的風險賦予變體并將其結(jié)合用于潛在的更有臨床意義的風險預測成為可能。研究人員試圖將常見變異合并到一個基因風險評分中，并取得了一定的成功。對于T2D，結(jié)合18種常見變異體(包括PPARG P12A)的風險評分顯示，高風險組的風險比低風險組高2.6倍（N Engl J Med. 2008; 359(21): 2208–2219）。相比之下，僅報告糖尿病家族史就會將風險增加3-7倍。 根據(jù)基因型定制藥物治療在單基因糖尿病中取得了成功；基因組測序時代有望為更廣泛的個體群體帶來這種好處?；蛐椭笇幬镏委煹慕?jīng)典例子是GCK基因常染色體顯性突變引起的MODY2個體。這些個體符合糖尿病診斷標準，但能夠在較高的設定點調(diào)節(jié)血糖，從而避免所有繼發(fā)性并發(fā)癥。因此，GCK相關糖尿病的基因診斷可使此類個體避免藥物治療。對于因ABCC8或KCNJ11突變導致的永久性新生兒糖尿病患者，可使用大劑量磺脲類藥物代替胰島素進行安全治療（Diabetes Care. 2008; 31(2): 204–209；Diabetes. 2004; 53(10): 2713–2718.）。也有發(fā)現(xiàn)ABCC8或KCNJ11有功能性突變的個體，他們不表現(xiàn)為典型的新生兒綜合征，被歸類為常見T2D病，但仍可能對磺脲類藥物有優(yōu)先反應。要證明這一預測，將需要識別此類個體并進行前瞻性臨床試驗。在HNF1A突變引起的MODY3患者中進行了前瞻性基因型干預試驗，結(jié)果顯示磺脲類藥物優(yōu)于二甲雙胍（Lancet. 2003; 362(9392): 1275–1281）。有趣的是，拉丁美洲T2D病例對照組的外顯子組測序顯示，HNF1A E508K變體(之前注釋為MODY3)在大約1:1000名患者中產(chǎn)生5倍的T2D風險。這些數(shù)據(jù)證明E508K不是完全外顯性；然而，攜帶者仍可優(yōu)先受益于磺酰脲類治療，其臨床定義MODY3的對應患者也是如此。 對已知的單基因糖尿病基因進行大規(guī)模測序，發(fā)現(xiàn)許多新的蛋白編碼變體；這給藥物遺傳學帶來機遇，也帶來挑戰(zhàn)。一個恰當?shù)睦邮牵诩s20,000名T2D病例對照中對PPARG進行測序，鑒定出49種罕見的蛋白編碼變體。49種中有3例以前曾被發(fā)現(xiàn)，已知會導致功能喪失，并且與孟德爾（遺傳）脂肪營養(yǎng)不良有關（Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(36): 13127–13132.）；46個變異體是新的，功能未知。就挽救脂肪細胞分化的能力而言，對每種變體進行的功能檢測顯示，9種新變體導致PPARG功能喪失，其余與野生型無法區(qū)分（Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(36): 13127–13132.）。導致功能喪失變體增加7倍T2D風險，而野生型樣變體沒有增加T2D風險。為了解決在正在被發(fā)現(xiàn)的規(guī)模上解釋新的蛋白質(zhì)編碼變體(一般人群中1:500的個體攜帶PPARG中某種罕見的蛋白質(zhì)編碼變體)以及哪些可能適合于藥物治療的挑戰(zhàn)，研究者應用合成生物學和高通量測序來合成和功能性檢測PPARG中所有可能的(~10,000)蛋白質(zhì)編碼變體（Nat Genet. 2016; 48(12): 1570–1575）。使用所得到的PPARG功能“查詢表”， 臨床研究人員在受糖尿病和部分性脂肪營養(yǎng)不良影響的患者中發(fā)現(xiàn)了兩種PPARG突變(R308P和A261E)，并證明了對噻唑烷二酮類藥物的體內(nèi)反應性（Diabetes. 2018; 67(6): 1086–1092）。這些研究證明了使用遺傳信息和高通量功能表征指導其他單基因疾病基因的藥物治療的概念。 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學 內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學  ，但是，如果你是非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生，竟然也對這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容，甚至還想加群，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你  |
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