要點提示：
糖尿病患者發(fā)生認知功能障礙的風險顯著升高。
糖尿病認知功能障礙是一種越來越普遍的糖尿病并發(fā)癥。
糖尿病
糖尿病認知功能障礙的歷史進展-逐漸被重視
1966年，Reske-Nielsen等［3］對通過16例合并認知功能減退的糖尿病患者進行尸檢，發(fā)現(xiàn)其腦組織出現(xiàn)嚴重的灰質(zhì)、白質(zhì)彌漫性退行性變，首次提出了“糖尿病腦病”的概念。隨后的諸多流行病學研究均顯示糖尿病與癡呆，尤其是與阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）存在某些內(nèi)在聯(lián)系，如二者的發(fā)病均與年齡增長相關，發(fā)病高峰年齡類似，均存在一定的遺傳傾向等。
研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與認知功能損害、老化相關的認知衰退和癡呆的風險增加有關［4］
鹿特丹研究（Rotterdam study）發(fā)現(xiàn)，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者發(fā)生癡呆的風險約為正常人的2倍，其相對危險度（relative risk，RR）為1.9，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為1.3~2.8［5］。
國內(nèi)大樣本Meta分析同樣證實，T2DM患者認知功能障礙的發(fā)病風險明顯高于正常人，其發(fā)生AD、VaD、輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）的風險分別是非糖尿病者的1.46（95%CI 1.20~1.77）、2.48（95%CI 2.08~2.96）、1.21（95%CI 1.02~1.45）倍［6］。
一項隨訪平均31.7年的縱向人群隊列研究證實，糖尿病患者的發(fā)病年齡與老年以后發(fā)生癡呆的風險顯著相關，發(fā)病年齡越早的患者發(fā)生癡呆的風險越高［7］。
糖尿病是公認的導致癡呆發(fā)生的危險因素，科學管理糖尿病有助于預防癡呆［8］。
2021年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）指南中已明確提及認識糖尿病認知障礙的重要性，指出血糖控制不佳與認知功能下降有關，并且糖尿病持續(xù)時間越長，認知功能越差［9］。
CK注1：概述
糖尿病、認知功能障礙和癡呆是高度流行的慢性疾病，常常在65歲以上的人群中共存。認知功能下降可能與糖尿病自我護理減少、護理服務使用增加和依賴性增強有關（Diabetes Res Clin Pract 2000; 50: 203–12）。全球患有這些疾病的人數(shù)估計較高，預計在未來幾十年內(nèi)將大幅增加（Diabetes Res Clin Pract 2019; 157: 107843；Lancet 2005; 366: 2112–17）。然而，醫(yī)療保健和社會護理的一般提供者對這些疾病的頻繁共存缺乏認識和了解，導致無法識別和管理糖尿病患者的認知功能障礙，以及認知功能障礙患者的糖尿病（Diabet Med 2014; 31: 1024–31.）。以往，2型糖尿病臨床指南沒有涉及認知功能障礙的檢測和管理（Diabetes Metab2011; 37 (suppl 3): S27–38；J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 1520–74；Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S139–47）。隨著2014年IDF老年糖尿病新指南的發(fā)布，這種情況發(fā)生了變化（Diabetes Res Clin Pract 2014; 103: 538–40）
但由于缺乏證據(jù)說明在存在認知功能障礙或癡呆的情況下如何最好地進行糖尿病管理，以及如何預防2型糖尿病病患者的認知功能障礙，這些建議仍然受到限制。鑒于患者對糖尿病治療力度的認知不斷發(fā)展，解決此類問題尤為重要（JAMA Intern Med 2019; 179: 1642.）。需要知曉的是糖尿病合并認知功能障礙領域多數(shù)臨床問題并沒有很好的實踐證據(jù)，但確實是適應老齡化社會的緊迫需求，因此共識框架可以為未來研究奠定基礎。當前需要解決的關鍵問題是:對于同時患有糖尿病和認知功能障礙的患者，應如何處理這兩種疾??？
要點提示：
糖尿病認知功能障礙通常指糖尿病患者伴有認知功能的損傷。
根據(jù)疾病發(fā)生、發(fā)展進程或嚴重程度，糖尿病認知功能障礙主要分為無癥狀的認知功能減退、MCI和癡呆期三類。
一、定義
糖尿病認知功能障礙通常指糖尿病患者伴有認知功能的損傷［10］。美國精神病學會《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第5版中將認知功能分為學習和記憶、語言、執(zhí)行功能、感知運動功能、復雜注意力和社會認知［11］。認知功能障礙是指上述認知功能中的一項或多項受損，在病程某一階段常伴有精神、行為和人格異常，認知功能障礙主要包括MCI和癡呆兩個階段。MCI是認知功能處于正常與癡呆間的一種過渡狀態(tài)。癡呆是一種以獲得性認知功能損害為核心，并導致患者日常生活能力、學習能力、工作能力和社會交往能力明顯減退的綜合征［12］。
二、分類
根據(jù)疾病發(fā)生、發(fā)展進程或嚴重程度，可分為：
無癥狀的臨床前期：無癥狀的臨床前期僅涉及單個認知域的輕微損害，客觀神經(jīng)心理學評估無明顯異常，但已有腦部病理、結(jié)構(gòu)和功能的改變。老年人出現(xiàn)糖尿病認知功能障礙可能為癡呆的早期階段
MCI期：指記憶力或其他認知功能出現(xiàn)進行性減退，但不影響日常生活能力，未達到癡呆的診斷標準的一種疾病狀態(tài)
癡呆期：癡呆時患者的認知功能損害程度足以影響其社會或職業(yè)功能，可能伴有精神、行為或人格的異常。
根據(jù)發(fā)病機制不同，糖尿病引起的癡呆主要分為兩種類型。
CK注2：相關術(shù)語和定義
認知功能障礙的范圍：
在2021ADA糖尿病標準中，并未對認知障礙進行詳細分類，但指出“認知障礙的表現(xiàn)范圍從輕微的執(zhí)行功能障礙、到記憶力喪失和明顯癡呆癥”
癡呆(dementia)：認知功能嚴重損害，或根據(jù)《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》第5版[DSM-5]中使用的術(shù)語（AmericanPsychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5). American Psychiatric Association, 2013），稱為主要神經(jīng)認知障礙(major neurocognitive disorder)。癡呆的認知功能減退涉及多個認知領域的缺陷(通常表現(xiàn)為比正常水平低至少2 SD，或-2SD)，包括但不限于記憶、執(zhí)行功能、語言和空間能力，缺陷嚴重到足以擾亂日常功能。
輕度認知損害（mild cognitiveimpairment）或輕度神經(jīng)認知障礙（mild neurocognitive disorder）：不太嚴重的損害；在輕度認知障礙中，認知功能減退不太明顯（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20: 278–91；J Intern Med 2004; 256: 240–46），通常低于年齡、性別和教育的預期范圍1-2 SD內(nèi)的一個或多個領域中的認知表現(xiàn)（J Intern Med 2004; 256: 240–46），缺陷僅中度影響日常功能。
認知減退（cognitive decrements）：更為輕微的功能障礙形式（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20:278–91）。
糖尿病相關的認知功能減退是指糖尿病患者出現(xiàn)認知功能減退，但認知功能水平未明顯落入異常范圍。通常，表現(xiàn)比無糖尿病的人低約0.3–0.5 SD（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20:278–91）。對橫斷面研究(3351名糖尿病患者，22786名無糖尿病患者，年齡范圍50–85歲)的全面系統(tǒng)回顧表明，糖尿病患者在言語和視覺記憶、注意力和集中力、處理速度、執(zhí)行功能和運動控制方面表現(xiàn)較差。表現(xiàn)上的差異幅度從小到中等，在注意力和集中力方面為效應大小(Cohen’s d 0.19)，在運動控制方面為d 0.36）（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20: 278–91）。
在對100多項關于這一主題的研究進行回顧時，也縱向描述了類似的效應大小，這也表明中年期間推理能力可能發(fā)生早期認知變化，其他幾個認知領域的變化也可能隨著年齡的增長而發(fā)生（Ganmore I, Beeri MS. Magnitude and trajectories of cognitive dysfunctionin type 2 diabetes mellitus. In: Srikanth V, Arvanitakis Z, eds. Type 2Diabetes and Dementia. Amsterdam: Elsevier, 2018: 29–47.）。
要點提示：
T2DM人群較非T2DM人群發(fā)生癡呆的風險高出2.8倍。
糖尿病患者的血糖控制與認知功能之間關系密切。
世界阿爾茨海默病報告（2015年版）顯示，目前全球約有5 000萬癡呆患者，全世界大約每3秒即新發(fā)1例癡呆患者，其中約7%~13%的癡呆與糖尿病相關［13］；流行病學證據(jù)顯示，T2DM人群較非T2DM人群發(fā)生癡呆的風險高出2.8倍［14］；60歲以上的T2DM患者中，多達20%的人群可能會發(fā)展為癡呆［15］。
T2DM患者認知功能減退起病隱匿，主要發(fā)生在中老年時期［16］。糖尿病認知功能減退速度較自然衰老人群快約50%。既往的橫斷面研究顯示，T2DM患者中的MCI患病率［17］約為20%~30%，癡呆發(fā)病率約為17.3%［18］，糖尿病患者發(fā)生AD的風險約為同年齡、同性別非糖尿病患者的1.5~2.5倍［19］。糖尿病患者心血管風險行動-記憶亞組（ACCORD-MIND）研究表明，糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）每增加1%，數(shù)字符號替換測驗（digit symbol substitution test，DSST）得分顯著降低1.75分，簡易精神狀態(tài)檢測表（mini mental status examination，MMSE）得分降低0.20分，雷伊聽覺語言學習測驗（Rey auditory verbal learning test，RAVLT）的記憶分數(shù)降低0.11分，而斯特魯普色詞測驗（Stroop）延遲至0.75 s以上［20］。因此，糖尿病患者的血糖控制與認知功能的變化關系密切。愛丁堡2型糖尿病研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的認知功能指標與視網(wǎng)膜病變的嚴重程度密切相關；中重度視網(wǎng)膜病變的受試者糖尿病患病病程更長，血糖控制更差以及認知障礙更為嚴重［21］。糖尿病患者發(fā)生AD的速度明顯加快。正?；颊邚腗CI進展為癡呆的中位時間為5.01年（95%CI 5.15~6.19），糖尿病或糖尿病前期患者從MCI進展為癡呆的中位時間為1.83年（95%CI 2.44~4.24），因此，糖尿病或糖尿病前期使MCI向癡呆的進展平均加快了3.18年［22］。早期發(fā)現(xiàn)MCI并采取有效的干預措施，是防止和延緩癡呆發(fā)生的重要途徑［23］。
CK注3：流行病學
在普通人群中，輕度認知障礙和癡呆在60歲以上的人中最常見(輕度認知障礙影響約6%，癡呆影響約5%)（PLoS One2015; 10: e0142388；Lancet 2005; 366: 2112–17），并且患病率隨著年齡的增加而顯著增加（Lancet Neurol 2019; 18: 88–106.）。2005年，全世界估計有2400萬癡呆患者，并估計這一數(shù)字預計在未20年后（2025年）翻一番，到2040年達到約8000萬）（Lancet 2005; 366: 2112–17）。而共識所引用的阿爾茨海默病的全球報告中估計癡呆患者已達5000萬，遠超預期。另外，還預計到2040年發(fā)達國家中的數(shù)量將增加100%， 且預計在世界上人口密度更高、新近城市化和發(fā)展中地區(qū)的增幅會更大(可達300%)（Lancet 2005; 366: 2112–17）；而我國社會正好符合這些特征。關于2型糖尿病，我國已經(jīng)有多次調(diào)查數(shù)據(jù)顯示高流行率，且在40歲以上人群尤其是老年人群中的比例驚人。而從世界范圍看，在60歲以上的人群中，糖尿病患者的比例根據(jù)研究結(jié)果在約8%-20%之間（Diabetes Res Clin Pract 2019; 157: 107843）。2017年全球約有4.51億人患有糖尿病。預計到2040年，這一數(shù)字將增至7億，其中2型糖尿病病例占大多數(shù)(90-95%)（Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes StatisticsReport, 2017. https://www./diabetes/library/features/diabetes-stat-report.html）。60歲以上的2型糖尿病病患者中有很高比例(高達20%)可能患有癡呆（BMC Med 2014; 12: 192）。2型糖尿病病患者中癡呆的發(fā)病率從60-64歲的每10 000人年83例，到85歲以上的每10 000人年10 00例不等）（Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 183–90）。糖尿病是癡呆患者中的一種常見合并癥，患病率高達39%，這取決于所研究的樣本類型。癡呆患者中糖尿病的一般患病率最可能在13%左右(來自初級保健數(shù)據(jù)集的大量樣本)（BMCMed 2014; 12: 192）。2型糖尿病患者發(fā)生輕度認知障礙(高達60%)（DiabetesCare 2019; 42: 1248–54.）和癡呆(50-100%)的風險高于非糖尿病患者（Lancet Neurol 2006; 5: 64–74）。2型糖尿病病和糖尿病前期與從認知障礙到癡呆的進展有關（J IntNeuropsychol Soc 2014; 20: 278–91.）。一項英國模型研究表明，糖尿病的預防可能在幾十年的時間滯后之后對癡呆的人群發(fā)病率產(chǎn)生實質(zhì)性影響(Diabetologia 2020; 63: 104–15)。我國缺乏基本的2型糖尿病合并認知功能障的流行病學數(shù)據(jù)，而這一點對于國內(nèi)此領域應該是一項奠基性的工作。
機制和危險因素
要點提示：
β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化是AD患者的典型病理特性；對腦脊液進行β-淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白水平的檢測有助于AD的診斷。
諸多危險因素（主要分為可調(diào)控和不可調(diào)控危險因素）參與了糖尿病認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展。
對可調(diào)控危險因素進行早期干預，有助于降低糖尿病認知障礙發(fā)病風險。
AD占所有類型癡呆的50%~70%；帕金森病癡呆（Parkinson disease with dementia，PDD）約占癡呆的3.6%；VaD是最常見的非變性病癡呆，占癡呆患者的15%~20%［12］。AD典型的病理特征是β-淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）在大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細胞外大量沉積形成老年斑，過度磷酸化的tau蛋白聚集于細胞內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。腦脊液中β-淀粉樣蛋白42（β amyloid42，Aβ42）濃度的降低是公認的AD診斷的生物標志物［24］。Sutphen等［25］在人群的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，腦脊液中Aβ42濃度從中年早期就可能開始減少，并且Aβ42水平隨著大腦淀粉樣斑塊的增加逐漸減低。Wang等［26］發(fā)現(xiàn)，腦脊液中Aβ42減少與認知正常老年人情景記憶變差和大腦海馬體積減小具有相關性。Olsson等［27］進行的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，AD患者腦脊液總tau蛋白（total tau，T-tau）、過度磷酸化tau蛋白（hyperphosphorylated tau，P-tau）與AD密切相關，較正常人明顯升高；腦脊液T-tau和P-tau分別是正常對照組的2.54倍（95%CI 2.44~2.64）和1.88倍（95%CI 1.79~1.97）。線粒體功能障礙在AD進展中也扮演了重要的角色。研究證實，與年齡相仿的正常人相比，AD患者大腦顳葉和頂葉的葡萄糖利用率顯著降低［28］；在AD大腦中，可以觀察到線粒體形態(tài)、分裂和分布異常，呼吸鏈復合物蛋白表達和酶活性降低，ATP產(chǎn)量下降以及活性氧生成增多等［29］。
目前糖尿病認知功能障礙的機制尚未明確，研究表明，胰島素抵抗在糖尿病認知功能減退發(fā)病中起重要作用。胰島素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可調(diào)節(jié)外周代謝、增強全身胰島素敏感性、抑制內(nèi)源性葡萄糖生成，還可以調(diào)節(jié)認知。同時，還有其他一系列假說，包括腦組織結(jié)構(gòu)變化、腦血流量改變、腦細胞代謝異常、胰島素缺乏和胰島素信號通路受損、炎癥介質(zhì)增加、免疫失調(diào)、線粒體功能障礙等，這些病理生理改變進一步導致了神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)和功能受損，從而影響認知功能。具體機制尚待進一步探討。
糖尿病認知功能障礙的危險因素分為不可調(diào)控的危險因素和可調(diào)控的危險因素。
其中不可調(diào)控的危險因素包括：
可調(diào)控的危險因素包括：
心腦血管疾病、
血壓、
血脂、
T2DM、
飲食、
吸煙、
教育水平
體力腦力活動等［8， 30］。
從觀察性研究中得到的一致證據(jù)顯示，全球約35%的癡呆患者是由下列幾種常見的可改變危險因素引發(fā)的，即：
糖尿病特征因素（如慢性高血糖、反復發(fā)作的低血糖、血糖波動、微血管并發(fā)癥）以及糖尿病伴發(fā)因素（如肥胖、高血壓、血脂紊亂等）也參與了患者認知功能減退的發(fā)生發(fā)展。
重要的臨床可評估并且可以新一步研究的危險因素還包括：
充分了解并對于以上危險因素進行早期評估和防控，同時積極探尋新的早期診斷靶點，有助于延緩或避免糖尿病認知功能減退的發(fā)生，降低遠期癡呆發(fā)生概率，提高患者生活質(zhì)量。
CK4：機制和危險因素
盡管流行病學證據(jù)表明糖尿病患者發(fā)生癡呆和輕度認知功能損害的風險增加，但關于這種關聯(lián)的因果關系仍存在爭議(Nat Rev Endocrinol 2018; 14: 591–604)。與其他典型的糖尿病終末器官并發(fā)癥不同，不存在明確證據(jù)表明認知功能損害風險增加可僅歸因于血糖控制(Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 75–89.)。在大多數(shù)患者中，糖尿病與認知功能障礙的關系最可能涉及多種原因，個體間顯著差異也很明顯(Nat Rev Endocrinol 2018; 14: 591–604)。在癡呆患者中，通常存在多種病理， 包括阿爾茨海默病(腦淀粉樣蛋白和tau蛋白的積聚導致神經(jīng)元喪失)和血管性腦損傷(腦血管疾病和事件)(Lancet 2001; 357:169–75)。值得注意的是，糖尿病的許多分子和病理后果與可能導致癡呆的后果重疊(Nat Rev Endocrinol 2018; 14: 591–604)。2型糖尿病病對血管和心臟有很大的不利影響(Alzheimers Dement 2016; 12: 882–89)，導致中風和小腦血管疾病的危險增加。雖然糖尿病可能不會直接影響腦中淀粉樣蛋白的濃度，但即使沒有明顯的腦血管損傷，也可能通過tau介導的機制增加神經(jīng)變性的風險(Diabetes Care 2013; 36:4036–42; Neurology 2015; 85: 1123–30.)。導致血管和神經(jīng)退化的途徑可能有共同的潛在機制，如改變胰島素信號、高血糖、晚期糖基化和慢性低度炎癥，其也與癡呆的發(fā)病機理相關，而與糖尿病的存在無關(Nat Rev Neurol 2018; 14: 168–81; Diabetes2015; 64: 279–83; Neurobiol Aging 2011; 32: 763–77; Diabetes 2014; 63: 2262–72)。在患有糖尿病的患者中促成癡呆風險的病理學的程度可能取決于生命階段，一些研究表明原發(fā)性神經(jīng)變性作用先于腦血管通路學，并且腦血管病理學隨年齡和血管風險的增加而后期累積(Diabetes 2014; 63: 2262–72; Diabetes Care 2013; 36: 4036–42; Neurology2015; 85: 1123–30.)。糖尿病治療的某些方面也可能與癡呆風險增加有關。一些隊列研究顯示，嚴重的既往低血糖癥可能是糖尿病患者(Diabetologia 2018; 61: 1956–65; JAMA 2009;301: 1565–72，特別是需要胰島素治療的患者)發(fā)生癡呆和認知下降的風險增加的重要因素(BMJ Open Diabetes Res Care 2018; 6: e000563)。然而，這一發(fā)現(xiàn)尚未得到強化降糖試驗（Diabetes Care 1999; 22: 1273–77；Diabetologia 2017; 60: 69–80）或其他隊列研究的結(jié)果的證實。癡呆的存在還會增加使用醫(yī)療服務來治療糖尿病患者的嚴重低血糖癥（Diabetologia 2009; 52: 1808–15）。在弗里曼特爾糖尿病研究（the Fremantle Diabetes Study）中，4年隨訪后，17.9%的癡呆患者和6.7%的患者只有0.9%具有健康認知的人受到類似的影響（Diabetologia 2009; 52:1808–15）。抑郁癥在糖尿病患者中的發(fā)生率遠高于無糖尿病患者（Diabetes Res ClinPract 2003; 61: 59–67）。在癡呆預防和糖尿病自我管理中，抑郁癥也是需要考慮的重要因素，因為抑郁癥是糖尿病患者發(fā)生年齡相關性認知功能障礙的風險因素，與血管并發(fā)癥無關（Diabetes Res Clin Pract 2003; 61: 59–67；ArchNeurol 2003; 60: 1394–99；Arch Gen Psychiatry 2006; 63:273–79）。
要點提示：
神經(jīng)心理學評估是目前評估（和篩查）認知障礙的主要手段之一。
對老年糖尿病患者考慮進行醫(yī)學、功能、心理和社會領域的綜合醫(yī)學評估，以確定治療目標和治療方案，幫助患者進行糖尿病的自我管理。具體內(nèi)容包括：
≥65歲的成年人可進行年度神經(jīng)心理評估篩查，以早期識別MCI或癡呆。對老年糖尿病患者應仔細篩查和監(jiān)測認知功能障礙，特別是在懷疑存在癡呆時。有幾個簡單的神經(jīng)心理評估工具可用于篩選認知障礙，如簡易精神狀態(tài)檢測表（mini mental status examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）。
當患者由于自我護理活動問題（如胰島素劑量計算錯誤、碳水化合物計算困難等）而導致臨床狀況顯著下降時，應考慮進行認知障礙篩查［55］。盡管有研究顯示，在使用胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1RA）后，肥胖糖尿病患者的認知和嗅覺異常均得到了改善［56］，但是目前并沒有將嗅覺功能障礙歸為神經(jīng)病變的一部分。在未來有可能成為預測糖尿病認知功能障礙的風險指標。
推薦1
推薦≥65歲的成年人應在初次就診時進行MCI或癡呆的早期篩查（如MMSE和MoCA），并酌情每年進行1次。篩查出認知功能障礙的患者應接受適當?shù)脑\斷評估［55］。同時，當患者由于自我護理活動問題（如胰島素劑量計算錯誤、碳水化合物計算困難等）而導致臨床狀況顯著下降時，應考慮進行認知障礙篩查。CK5：關于篩查
1. 2021ADA指南推薦：
5歲及以上的成年人，應在首次就診時和每年合適的時機進行輕度認知損害或癡呆癥早期檢測篩查；2. 糖尿病和認知障礙的雙向關聯(lián)和當前醫(yī)務人員的認知缺乏：
在糖尿病患者中，檢測臨床相關的認知功能障礙(即輕度認知障礙或癡呆)非常重要，因為認知與糖尿病管理之間存在雙向關系--認知功能障礙對糖尿病管理有不良影響，糖尿病管理不當會增加認知功能障礙的風險（IntJ Environ Res Public Health 2015; 12: 8281–94）。然而，醫(yī)務人員通常對這種雙向關聯(lián)缺乏認識，導致延遲診斷和治療的風險增加，且無法提供適當?shù)呐R床和支持性治療（Diabet Med 2014; 31: 1024–31）。在適當?shù)呐R床環(huán)境中診斷和表征認知狀態(tài)可減輕這些影響并改善患者的臨床結(jié)局。當前臨床實踐可能需要缺乏一種能夠解決上述問題的方法或模式。為了支持這一策略，有文獻提出風險評估和診斷的流程框架（Diabetes in old age.Chichester, UK: Wiley Blackwell, 2017: 426–36）。這也是國內(nèi)共識所引用和修改的流程（見后，下圖）圖:糖尿病篩查和診斷認知障礙流程的概念框架
3. 篩查因需要面對大范圍的群體，簡易性和性價比很重要：
基于人群的篩查：在老年人中檢測認知障礙理論上可以從人群水平的篩查開始。例如，在美國，針對65歲及以上人群的聯(lián)邦醫(yī)療保險包括在年度健康訪視期間在初級保健中進行常規(guī)認知篩查，以促進早期發(fā)現(xiàn)、干預和持續(xù)監(jiān)測（Alzheimers Dement 2013; 9: 141–50）。此類人群篩查的臨床益處尚不清楚，且尚未就應使用哪些篩查工具達成共識（Alzheimers Dement 2013; 9: 141–50；InnovAging 2018; 2: igy025）；但篩選工具應簡短、靈敏，并具有較高的陰性預測價值(即有效排除認知功能障礙的能力)。人群篩查是否對明確定義的高危人群有用，如老年糖尿病患者，這仍然是一個懸而未決的問題。盡管最近的糖尿病實踐建議建議對65歲及以上的成人糖尿病患者進行年度認知篩查（Diabetes Care 2019; 42(suppl 1): S139–47），但在缺乏確認性臨床證據(jù)的情況下，這些建議應僅被視為良好的臨床實踐級別的推薦，且需要考慮對患者結(jié)局的潛在益處。無論如何，應在該人群中保持對認知缺陷的高度警惕；特別是在具有認知功能障礙的額外危險因素的患者或已經(jīng)注意到對認知功能的關注的患者中(上圖)。
認知篩查是否應擴大到65歲以下的糖尿病患者尚不清楚。為了確定可能從篩查中受益的人群，年齡在45-60歲之間的個體可以根據(jù)20-40年后的癡呆發(fā)生率分層為高風險組或低風險組，使用預測評分如基于年齡、教育程度、血壓、身體質(zhì)量指數(shù)和總膽固醇的CAIDE風險評分，即心血管危險因素、衰老和癡呆發(fā)生率(the CardiovascularRisk Factors, Aging, and Incidence of Dementia， CAIDE)風險評分（LancetNeurol 2006; 5: 735–41.；Alzheimers Dement 2014; 10:562–70）。為60歲以上的2型糖尿病病患者制定了類似的風險評分（Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 183–90），顯示出預測癡呆風險的合理準確性(c統(tǒng)計量約0.75)。然而，也有足夠證據(jù)反對在中年糖尿病患者中采用定期認知篩查，即使是在那些被視為患老年癡呆癥風險增加的人群中。首先，鑒于中年人認知功能障礙的發(fā)病率低且非常輕微，認知篩查測試的敏感性需要高于老年人常規(guī)使用的測試(且高于現(xiàn)有簡單測試可能達到的水平)。第二，中年糖尿病患者的癡呆預防策略與其他心血管風險因素患者相似-如優(yōu)化血糖控制、血壓、血脂水平、飲食和運動。第三，沒有證據(jù)表明隨機試驗對中年人篩查有任何益處，考慮到發(fā)生認知障礙或癡呆所需的時間，此類試驗可行性不強。
有針對性的風險評估和診斷：認知功能障礙的檢測過程通常始于間斷性臨床護理，此時糖尿病人或其家庭成員向全科醫(yī)生(如主治或家庭醫(yī)生、老年醫(yī)學家或內(nèi)科醫(yī)生)報告對思維或認知功能變化的擔憂。檢測包括兩個階段:風險評估和診斷。指南建議至少對具有提示潛在認知功能障礙的臨床特征和行為的糖尿病患者進行一次簡短的認知評估(如果未進行更全面的評估)，尤其是65歲及以上人群，其認知功能損害的可能性高于65歲以下人群。應(通過自我報告或知情人員報告)尋求關于認知和行為問題的信息，包括復發(fā)性低血糖、糖尿病自我管理困難、抑郁癥狀、不明原因的跌倒或功能減退。此外，有必要獲得完整的病史，以排除認知功能障礙的常見可逆原因，包括譫妄、藥物副作用、代謝或內(nèi)分泌異常、睡眠障礙和抑郁障礙（Cognitive aging: progress in understanding and opportunities foraction. Washington DC: National Academies Press, 2015） 。應治療這些可逆原因，對于持續(xù)存在認知問題的患者，進行簡短的認知測試可能有用。
篩查和神經(jīng)心理學評估
對于診斷標準中的整體認知功能、客觀記憶能力的臨床判斷通常應用量表評估其損害程度。神經(jīng)心理學評估是目前各大指南均推薦的作為診斷認知障礙的主要手段。臨床常用的診斷評估工具如下。
1.MMSE：
側(cè)重于篩查整體認知功能（時間、地點定向力、計算力、記憶力、語言能力、注意力和視空間能力），共30個題目，總分值為30分，完成需要5~10 min。在臨床和社區(qū)調(diào)查中作為癡呆初步篩選工具，具有簡短、敏感性高的特點，具有廣泛的實用性，但該量表的測驗成績與患者文化水平密切相關［58］。2.MoCA：
是用來對MCI進行快速篩查的評定工具，包括了注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8個認知領域的11個檢查項目。完成MoCA檢查大約需要10 min。同MMSE一樣，MoCA量表的評分應考慮到患者的文化程度［59］。
3.臨床癡呆量表（clinical dementia rating scale，CDR）：
對癡呆患者認知功能和社會生活功能損害的嚴重程度進行臨床分級。采用臨床半定式訪談患者和知情者來獲得信息，評估6個類別（記憶力、定向能力、判斷和問題解決能力、社交活動能力、家庭和興趣與個人生活自理能力）中的功能，按嚴重程度由輕到重依次分為健康、可疑癡呆、輕度癡呆、中度癡呆和重度癡呆，描述了一個連續(xù)的、動態(tài)變化的過程。每個類別包含5~15個問題，本量表總分值共3.0分，完成需要10 min。通常來說，CDR為0表示無癡呆，CDR為0.5表示非常輕度的癡呆（MCI），CDR為1.0、2.0或3.0對應于輕度、中度或嚴重的癡呆［60］。CDR的認知障礙評分標準也需將患者的文化水平納入進行綜合考慮。
4.阿爾茨海默病評估量表-認知部分（Alzheimer disease assessment scale-cog，ADAS-cog）：
主要檢測情景記憶，由12個條目組成，覆蓋記憶力、定向力、語言、運用、注意力等，可評定AD認知癥狀的嚴重程度及治療變化，常用于輕中度AD的藥物療效評估（通常將改善4分作為臨床上藥物顯效的判斷標準），共計12題。但是該量表不適合極輕度和極重度的患者，不能用于診斷和鑒別診斷。
5.聽覺詞語記憶測試：
作為1個獨立測試，反映聽覺情景記憶，較韋氏成人智力量表簡單且耗時相對較短，包括3次即刻自由回憶、延遲自由回憶、線索回憶和再認。該測試是國內(nèi)外MCI研究常用的記憶力減退的篩查工具。
6.日常生活能力評分（activity of daily living scale，ADL）：
由軀體生活自理量表和工具性日常生活活動量表組成，主要用于評定日常生活能力。本測驗為短程自評量表，操作方便、容易掌握，不受年齡、性別、經(jīng)濟狀況等因素影響；應用范圍廣，適用于各種職業(yè)、文化階層及年齡段的正常人或各類精神疾病患者。ADL共有14項，包括兩部分內(nèi)容。一部分是軀體生活自理量表，共6項，具體包括上廁所、進食、穿衣、梳洗、行走和洗澡；另一部分是工具性日常生活能力量表，共8項，包括打電話、購物、備餐、做家務、洗衣、使用交通工具、服藥和自理經(jīng)濟。評定結(jié)果可按總分、分量表分和單項分進行分析?？偡至?lt;16分為完全正常；≥16分提示不同程度的功能下降。單項分1分為正常，2~4分為功能下降。凡有2項或2項以上評分≥3分，或總分≥22分，為功能有明顯障礙。
7.認知能力篩查量表（cognitive abilities screening instrument，CASI）：
CASI是一套篩查癡呆的認知功能檢查量表，由MMSE發(fā)展而來，即可以同時得到MMSE得分，其優(yōu)于MMSE之處在于有助于AD嚴重程度的判斷和不同類型癡呆的鑒別診斷。能對注意、舊記憶、新記憶、心算、計算力、言語流暢性、語言能力、構(gòu)圖能力、概念判斷力在15~20 min內(nèi)做出定量評價。CASI作為癡呆篩查測驗已得到公認，但是否可以在社區(qū)大樣本篩查還未知，且目前其劃界分無公認的數(shù)值，文化程度不同的受試者其劃界分亦不同。其中，CASIC-2.0是一個專為中國人編制的認知功能篩檢量表，且適用于低文化人群，符合我國老年人群文化程度低的國情。周燕等［61］研究得出，該量表識別MCI的敏感度為70.6%，識別輕度AD的敏感度為82.7%，特異度為73.9%。但是對于大學及以上文化者，CASI難度過低，容易出現(xiàn)假陰性。所以，CASI對MCI的識別有一定的輔助作用，可有效判斷AD患者認知損害的嚴重程度［62］。推薦2 推薦MMSE用于癡呆的篩查。
推薦3 推薦MoCA用于MCI的篩查。
推薦4 推薦將ADAS-cog用于輕中度AD藥物療效評價；推薦CDR用于癡呆嚴重程度的分級評定和隨訪；推薦ADL用于評估患者的日常生活能力。
CK6：關于認知篩查量表及相關屬性
小型精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental StateExamination，MMSE)
標準化MMSE (S-MMSE)
改進型MMSE (3MS)
Mini-Cog
三項回憶和時鐘繪制
持續(xù)時間:5-7分鐘
回憶< 3，時鐘繪制異常提示認知障礙
糖尿病診所環(huán)境中顯示護士易于管理
未報告糖尿病的有效性和可靠性
蒙特利爾認知評估(MoCA)
阿登布魯克認知檢查-III (Addenbrooke’s CognitiveExamination-III， ACE-III)
目前對于以上各種量表的應用中應該注意：
（1）測查時，應保持環(huán)境安靜，減少干擾，測試人員應語音清晰，語調(diào)和緩，鼓勵患者積極回答；（2）量表只側(cè)重于癡呆的某一方面或者幾方面；（3）認知評估結(jié)果需要結(jié)合患者的文化水平和生活背景綜合解釋，不能代替臨床醫(yī)師的思維和判斷；（4）測試人員應進行相關培訓，客觀熟練使用量表評估［63］。CK7：篩查注意事項(附加)
應結(jié)合從病史和檢查中獲得的其他信息查看這些簡要檢查的結(jié)果。
在解釋這些測試結(jié)果時，應考慮的重要偏見來源包括教育水平低；抑郁或焦慮；以及文化、種族和語言差異。
測試結(jié)果也可能受到其他所謂的類似認知疾病(cognitive mimics，可能發(fā)生在老年)的影響，如腫瘤或罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。注意鑒別。
CK8：篩查結(jié)果陰性患者每年篩查
檢測結(jié)果顯示不存在認知障礙的人可能需要定期監(jiān)測其癥狀或顧慮。此類重新評估應每年進行一次或更少一次，以確保不會遺漏不斷演變的診斷。糖尿病醫(yī)生和內(nèi)分泌醫(yī)生等定期管理糖尿病患者的醫(yī)生可常規(guī)使用簡要認知測試。這些醫(yī)生治療具有糖尿病并發(fā)癥且認知功能障礙風險較高的患者（Diabet Med 2014; 31: 1024–31）。已提議將簡要認知評估作為糖尿病學家和類似專家的核心能力（Diabet Med 2014; 31: 1024–31），相關專業(yè)的專業(yè)機構(gòu)或衛(wèi)生組織可采納并推廣這些能力方面的專業(yè)培訓。CK9：老年人非認知方面的功能和心理狀態(tài)評估
高齡和虛弱對糖尿病提出一些獨特的挑戰(zhàn)（Diabet Med 2019; 36: 399–413），而這些挑戰(zhàn)在出現(xiàn)認知功能障礙時會加劇。虛弱的老年人表現(xiàn)出體重減輕、疲勞、肌肉質(zhì)量和力量減少(少肌癥)和活動能力降低等特征（JGerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56: M146–56.），并可能在日常活動中受到限制。糖尿病老年人(通常> 75歲)更有可能表現(xiàn)出虛弱特征并出現(xiàn)老年癥狀，例如跌倒、抑郁、慢性疼痛、尿便失禁以及藥物副作用和服用多種藥物的不良影響（Future Sci OA 2016; 2: FSO102；Can JDiabetes 2016; 40: 77–83）。識別這些問題對于制定個性化管理計劃非常重要，這在糖尿病指南和老年人護理標準中得到了強調(diào)（Diabetes Metab 2011; 37(suppl 3): S27–38；Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S139–47；Diabetes Res Clin Pract 2014; 103: 538–40）。為了建立個性化護理，應在評估其他醫(yī)療、功能， 和可能對日常生活有影響的心理社會因素（Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S139–47）。這種評估可以通過老年病學專家使用全面的老年病學評估來提供受影響個體的完整情況來實現(xiàn)。
（此部分內(nèi)容基本是神經(jīng)科內(nèi)容，多數(shù)糖尿病醫(yī)生可僅做了解即可
要點提示：
影像學檢查是評估認知障礙的條件之一。
功能影像學檢查有助于AD的早期評估。
腦脊液生物標志物檢查是診斷認知功能障礙的常用方法。血液AD生物標記物檢查很有前景，但暫不推薦作為認知功能障礙的常規(guī)檢查。
認知功能障礙是多因素的，AD和血管疾病是癡呆病因?qū)W分類中占比較大的兩個方面。不同嚴重程度、不同階段的認知功能障礙患者預后及管理方式不同，準確地診斷及鑒別診斷糖尿病認知功能障礙、評估嚴重程度、階段等具有重要臨床意義。結(jié)合神經(jīng)心理行為學評估、影像學及實驗室檢查可以分析糖尿病認知功能障礙的特征。
盡管流行病學證據(jù)表明糖尿病患者患癡呆和MCI的風險增加，但關于其因果關系仍然存在爭論［10］。不同于其他典型的糖尿病終末期器官并發(fā)癥，沒有明確證據(jù)表明認知障礙風險的增加可以完全歸因于血糖控制［57］。大多數(shù)患者可能涉及多種原因，且個體間變異也很明顯［10］。目前尚不能區(qū)分糖尿病所致的認知障礙與糖尿病合并認知功能障礙。
對糖尿病患者的認知功能障礙評估包括詳細的病史詢問和檢查等項目。如評估為認知障礙低風險，則應每1~2年持續(xù)監(jiān)測；如為高風險，則需行簡短的神經(jīng)心理學測試。若評估提示有較高的認知功能障礙的可能性，需請神經(jīng)內(nèi)科專家進一步進行神經(jīng)心理學評估、實驗室和影像學檢查等以最終確診。與此同時，排除并治療常見的可逆性認知功能障礙也很重要，包括譫妄、藥物不良反應、代謝或內(nèi)分泌異常、睡眠障礙和抑郁癥等［15］，診斷流程見圖1。
圖1 糖尿病患者診斷認知功能障礙流程圖
影像學檢查
糖尿病患者認知功能相關的腦影像學變化主要包括腦實質(zhì)與腦血管改變、纖維連接重塑及腦區(qū)激活程度改變、腦代謝改變等。影像學檢查是評估認知障礙的條件之一。手段包括：
結(jié)構(gòu)成像：MRI
功能成像：fMRI、SPECT、PET
推薦5 MRI是診斷和鑒別診斷癡呆的常規(guī)檢查；對癡呆患者進行隨訪檢查，MRI有助于判別疾病預后［68］。功能影像不作為癡呆常規(guī)診斷檢查，但對臨床可疑患者可選用SPECT和PET檢查以提高診斷的準確率。
實驗室檢查
腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查，4種CSF生物標志物：
血液檢測
基因檢測
除了年齡，AD最為明確的危險因素是遺傳因素，目前已知家族性AD的致病基因主要為：
在具有明確家族史的癡呆患者或早老性癡呆患者中對相關致病基因進行篩查有助于提高檢出率［68］。
診斷和鑒別診斷
目前關于AD的診斷，有3個國際指南：
1984年阿爾茨海默病及相關疾病協(xié)會（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）指南、
2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會（National Institute on Aging-Alzheimer Association，NIA-AA）指南、
2014年國際工作組（International Working Group，IWG）指南。
NINCDS-ADRDA指南的診斷依據(jù)為［82］：
（1）根據(jù)臨床癥狀建立癡呆診斷，通過MMSE、Blessed的癡呆量表或其他類似工具等神經(jīng)心理測試驗證；（5）在40~90歲之間發(fā)病，多在65歲以后；（6）不存在可導致記憶和認知進行性衰退的其他軀體疾病或其他腦部疾病。NIA-AA指南在NINCDS-ADRDA指南上增加了影像學證據(jù)及CSF異常生物學標志物作為診斷依據(jù)［83］：
（1）將AD視為一個包括MCI在內(nèi)的連續(xù)的疾病過程，即將AD分為臨床前AD、由AD引起的MCI和AD引起的癡呆3個階段；（2）符合AD癡呆臨床核心標準，再用生物學標記物進行病因診斷，以提高診斷的準確性；（3）下列任一檢查結(jié)果陽性：MRI顯示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮（海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁核體積縮?。⒛X脊液異常生物學標記物（Aβ42下降、Aβ42/Aβ40比值下降或P-tau升高）、分子影像學PET特異圖像（FDG-PET表現(xiàn)為海馬、杏仁核及顳頂葉皮質(zhì)代謝減少；匹茲堡化合物B-PET表現(xiàn)為海馬、杏仁核及皮質(zhì)異常Aβ蛋白沉積）、直系家屬中證實的AD常染色體顯性突變。IWG指南與NIA-AA指南的不同之處在于，該指南對AD的診斷更加簡化，只需通過AD臨床表型（典型/非典型）聯(lián)合AD病理相一致的病理生理生物標志物即可診斷［84］：
（1）特異性臨床表型早期、顯著的情景記憶損害，具有以下特征：①患者或知情者報告的逐漸進展的記憶功能損害超過6個月；②海馬型遺忘綜合征的客觀證據(jù)。 ①CSF中Aβ42水平降低，并且T-tau或P-tau水平增高； ③AD常染色體顯性遺傳突變（早老素1基因、早老素2基因或淀粉樣前體蛋白）。臨床AD診斷可依據(jù)1984年NINCDS-ADRDA或2011版NIA-AA提出的AD診斷標準進行診斷［85］。有條件進行AD分子影像檢查和腦脊液檢測時，可依據(jù)2011版NIA-AA或2014版IWG-2診斷標準進行AD診斷［85］。
鑒別診斷中需要指出的是，抑郁癥也可以表現(xiàn)為認知功能障礙，癡呆也常合并抑郁，因此，需注意進行鑒別診斷。同時，甲狀腺功能減退癥、維生素缺乏癥、貧血、腎臟或肝臟功能不全等也可能導致認知功能障礙，故需要在對癥治療并在癥狀好轉(zhuǎn)后，再次評估其認知功能。
推薦6 對于神經(jīng)心理量表評估后高度可疑AD的糖尿病患者可行腦脊液T-tau、P-tau181和Aβ的檢測。血液AD生物標記物具有應用前景，但是目前AD的血液生物標記物暫時未得到公認和批準，故暫不推薦作為癡呆和認知功能障礙的常規(guī)檢查。CK10：關于認知功能障礙的診斷和鑒別
建議多數(shù)內(nèi)分泌或糖尿病醫(yī)生可略過此部分神經(jīng)內(nèi)科專科內(nèi)容，相信大多數(shù)內(nèi)分泌專家并不熟悉此部分內(nèi)容，有些突兀，畢竟此共識從人員組成上并非跨學科專家共識（神經(jīng)內(nèi)科專家僅1人）；除非有意愿做相關專業(yè)研究。而對于內(nèi)分泌醫(yī)生而言，需要了解篩查和由篩查發(fā)現(xiàn)的認知功能障礙疑似病例的第二階段多學科評估，即可：
在認知障礙可能性高的人群中——例如，有明顯和進行性認知癥狀的老年人，沒有可逆的促成條件，在簡短認知測試中得分很低——可以在沒有詳細認知評估的情況下做出神經(jīng)認知障礙的診斷。對于沒有明確臨床特征但在簡短測試中得分較低的個體，或者對于具有高度臨床懷疑但在簡短測試中得分正常的個體，診斷需要多學科過程中的第二階段評估——通常是通過轉(zhuǎn)診至專業(yè)認知障礙服務機構(gòu)（Int J GeriatrPsychiatry 2009; 24: 895–901；Int J Geriatr Psychiatry2007; 22: 47–54 ）。專家評估和診斷的這一階段可以是標準化的神經(jīng)心理學評估，以量化不同認知功能的能力，識別認知功能障礙的模式，并區(qū)分輕度或重度神經(jīng)認知障礙。由專業(yè)神經(jīng)心理學醫(yī)生進行的幾項標準神經(jīng)心理學測試可能對糖尿病相關的認知功能障礙特別敏感（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20: 278–91）。其他專業(yè)評估包括神經(jīng)學和精神病學檢查、實驗室測試和腦成像研究，可以協(xié)助制定治療計劃并滿足臨床、行為、認知和功能需求。
要點提示：
維持良好的生活方式有利于降低糖尿病患者認知功能障礙的發(fā)生風險。
老年人健康狀況良好、較少伴有慢性疾病、認知功能狀態(tài)完好，應該設定較低的血糖控制目標（HbA1c低于7.0%~7.5%）；而對于同時患有多種慢性疾病、認知功能障礙的患者，應設定較寬松的血糖控制目標（HbA1c低于8.0%~8.5%）。
不同降糖藥物對認知功能有不同影響。二甲雙胍和GLP-1RA有可能改善認知功能；磺脲類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑類、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑類藥物對認知功能的影響尚不明確。
糖尿病認知功能障礙患者的具體治療方法與其他非糖尿病認知功能障礙患者相似。值得注意的是，在使用AD治療藥物時，醫(yī)師應綜合糖尿病患者病情進行考慮，而非單獨治療認知功能障礙。
早期發(fā)現(xiàn)認知功能障礙對糖尿病護理具有重要意義。當臨床醫(yī)師治療認知功能障礙患者時，關鍵是簡化藥物方案，參與支持治療，加強患者各個方面的護理。
認知功能障礙已經(jīng)成為老年人群致死和致殘的主要疾病之一，而糖尿病人群發(fā)生認知障礙的風險顯著升高。認知功能障礙致殘率高，患者晚期喪失獨立生活能力，完全需要他人照料，給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔和護理負擔。早期明確和干預認知障礙發(fā)病的危險因素、良好的血糖控制、選擇合適降糖藥物以及對認知障礙的常規(guī)治療等是目前治療糖尿病認知障礙的主要手段。
一、生活方式干預（略）
推薦7 通過飲食控制、運動、增加腦力活動、提倡地中海飲食（如橄欖油、蔬菜、水果、魚、海鮮和豆類等）、維持良好的生物鐘節(jié)律等生活方式干預有利于降低糖尿病患者AD發(fā)生風險。
二、降糖治療
（一）血糖控制水平的設定
血糖控制不良可導致糖尿病認知功能障礙患者住院頻率增加，尤其是伴有執(zhí)行功能損傷者。嚴格的血糖控制可能增加患者的低血糖發(fā)生風險。ACCORD-MIND研究結(jié)果顯示，為期40個月的干預研究后，強化血糖管理對認知衰退并無裨益［97］。其他研究，如ADVANCE研究等也支持此觀點［98, 99］。因此，不建議在有認知功能障礙的患者中進行強化降糖治療，治療方案的制定應個體化。對于認知功能障礙的老年患者，臨床應注意評估其自我管理能力及治療依從性，考慮適當放寬血糖控制目標、動態(tài)監(jiān)測高危人群胰島素水平、進行藥物干預等，篩查和管理低血糖事件，避免加重認知損傷。老年患者篩查糖尿病并發(fā)癥也應該個體化。根據(jù)ADA糖尿病診療標準，老年人健康狀況良好、較少伴有慢性疾病、認知功能狀態(tài)完好應該設定較低的血糖控制目標（HbA1c低于7.0%~7.5%），而對于同時患有多種慢性疾病、認知功能障礙的患者，應設定較寬松的血糖控制目標（HbA1c低于8.0%~8.5%）［9］。（二）抗糖尿病藥物
抗糖尿病藥物可改善高血糖、胰島素抵抗、細胞代謝，并可對抗與胰島素抵抗狀態(tài)相關的組織炎癥和氧化應激。它們也可能對大腦中的細胞代謝產(chǎn)生積極影響，并改善認知能力。研究顯示，吸入式胰島素可增加腦脊液中的胰島素濃度從而改善認知狀態(tài)；二甲雙胍和GLP-1RA有可能改善認知功能，降低癡呆的發(fā)生風險；磺脲類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（dipeptidyl-peptidase Ⅳ inhibitors，DPP-4i）類、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors，SGLT2i）對認知功能可能有保護作用，但臨床研究證據(jù)尚不充分，還需進一步的研究來證實。因此，在適當?shù)臈l件下，可以考慮優(yōu)先用以上有益的藥物對有認知功能障礙的糖尿病患者進行血糖管理，同時密切關注患者的認知功能變化情況。1.磺脲類：關于磺脲類藥物治療認知功能障礙的效果目前尚無明確結(jié)論。2.二甲雙胍：二甲雙胍在認知功能障礙中能發(fā)揮神經(jīng)保護作用，盡管確切機制尚不完全清楚。3.噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）類：4.GLP-1RA：胰高糖素樣肽-1可通過血腦屏障，并且胰高糖素樣肽-1受體在包括海馬、前額葉、下丘腦、杏仁核在內(nèi)的與認知相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域有表達，具有神經(jīng)保護作用。5.DPP-4i：DPP-4i與糖尿病認知功能障礙的關系目前僅有動物實驗，尚無相關臨床研究。6.SGLT2i：最近有研究表明，恩格列凈控制血糖可顯著改善T2DM小鼠認知功能下降［112］，然而相關證據(jù)仍然較少。目前還沒有使用這種藥物治療AD的臨床試驗。7.鼻內(nèi)胰島素治療：目前國內(nèi)暫無藥物及相關研究。臨床證據(jù)表明，短期胰島素治療對AD患者有保護作用。三、癡呆與AD的藥物治療
（此部分內(nèi)容基本是神經(jīng)科內(nèi)容，與糖尿病無關）
ChEI
美金剛
中藥及其他治療藥物
推薦8 老年人健康狀況良好、較少伴有慢性疾病、認知功能狀態(tài)完好應該設定較低的血糖控制目標（HbA1c低于7.0%~7.5%）；而對于同時患有多種慢性疾病、認知功能障礙的患者，應設定較寬松的血糖控制目標（HbA1c低于8.0%~8.5%）［9］。
一旦確診糖尿病患者存在認知功能障礙，他們的具體治療方法與其他非糖尿病患者相似。盡管傳統(tǒng)AD治療藥物臨床效益可能很小，但它們的安全性已經(jīng)得到評估。值得注意的是，在使用這些藥物時，醫(yī)師應綜合糖尿病患者病情進行考慮，而非單獨治療AD［15］。
糖尿病患者出現(xiàn)認知功能障礙時可以選擇一些有助于認知功能改善的降糖藥物，如二甲雙胍（必要時補充維生素B12）、GLP-1RA日制劑（如利拉魯肽）或周制劑（如度拉糖肽）。其他降糖藥物對于認知障礙的作用尚不明確，需要進一步研究和探討。
盡管缺乏預防或治療認知功能減退的有效療法，但早期發(fā)現(xiàn)認知功能障礙對糖尿病護理具有重要意義。當臨床醫(yī)師治療認知功能障礙患者時，關鍵是簡化藥物方案，參與支持治療，加強患者各個方面的護理［9］。
CK注11：對于內(nèi)分泌醫(yī)生而言，當出現(xiàn)糖尿病患者認知功能障礙時，治療和管理部分應該關注什么內(nèi)容？
看完管理部分的內(nèi)容，感覺過于側(cè)重癡呆癥或阿爾茨海默癥的治療管理，或者糖尿病患者中癡呆癥的治療管理，通篇都在為控制和治療認知功能減退服務； 也感覺是要把內(nèi)分泌醫(yī)生培訓成癡呆癥或阿爾茨海默癥的診治專家；欠缺了一大塊內(nèi)容，就是糖尿病在合并認知障礙時如何管理血糖或糖尿??？而欠缺的這一部分可能是內(nèi)分泌或糖尿病醫(yī)生關注的重點。CK注12：管理1-認知功能障礙患者的糖尿病管理（補充）一些指南為醫(yī)務人員在護理認知障礙或癡呆患者提供推薦，相對成熟的包括：美國糖尿病協(xié)會（Diabetes Care 2016; 39: 2126–40.；DiabetesSpectr 2016; 29: 224–37）
UK多學科國家專家工作組（Diabet Med 2014; 31: 1024–31）
美國糖尿病教育者協(xié)會（AADE in Practice 2019; 7: 29–44）
針對包括基層醫(yī)務人員、護士、心理醫(yī)生和職業(yè)治療師在內(nèi)的醫(yī)務人員的學科特定臨床指南，部分內(nèi)容也針對認知障礙或癡呆患者的護理建議（Cognitive aging: progress in understanding and opportunities foraction. Washington DC: National Academies Press, 2015.）。有效的糖尿病護理需要考慮多種因素的個體化管理方法，包括：認知改變、虛弱、其他合并癥和護理支持的需要。英國的一個多學科國家專家工作組此前發(fā)布了一份關于管理糖尿病和癡呆患者的最佳實踐聲明，重點是在各種臨床環(huán)境中早期識別這些疾病(糖尿病或癡呆，或兩者兼有)，由醫(yī)療和精神健康病房的護理人員獲得管理這兩種疾病的技能，并提供支持高質(zhì)量重點護理的能力框架。基于該報告， 英國皇家精神病學院和英國糖尿病聯(lián)合學會之間的合作也為急癥醫(yī)院和精神健康單位管理并存的糖尿病和癡呆提供了最佳實踐建議。然而，這些指南都沒有基于臨床試驗的證據(jù)（Diabet Med 2018 35: 997–1004.）。國際糖尿病聯(lián)合會關于2型糖尿病老年人管理的全球指南，為那些具有不同功能狀態(tài)和依賴性(包括虛弱和癡呆)的人提供了首診護理建議(Diabetes Res Clin Pract 2014;103: 538–40)。該指南受到好評，但在臨床實踐中缺乏有效性證據(jù)的情況下，它們?nèi)匀皇腔趯＜乙庖姷慕ㄗh。CK注13：管理2-認知障礙對慢病自我管理的影響（補充）與復雜的日常生活工具性活動相比，基本個人護理活動對認知功能層級的認知能力要求更低；允許在社區(qū)內(nèi)獨立生活的活動，包括疾病的自我管理（Gerontologist 1969; 9: 179–86；Alzheimers Res Ther 2015; 7: 17）。很少有研究量化認知功能障礙對糖尿病自我護理活動績效的影響，但有證據(jù)表明，自我護理越差，認知功能障礙越大。例如，與非糖尿病患者相比，在社區(qū)中生活的中年和老年無癡呆患者群體中，糖尿病患者表現(xiàn)出神經(jīng)心理表現(xiàn)如工作記憶、處理速度、流暢性和結(jié)晶智力（crystallisedintelligence，結(jié)晶智力指在實踐中以習得的經(jīng)驗為基礎的認知能力，如人類學會的技能、語言文字能力、判斷力、聯(lián)想力等)輕度下降，腦-顱內(nèi)體積比降低，日常生活工具性活動輔助需求增加（Arch ClinNeuropsychol 2010; 25: 49–59）。糖尿病患者日常生活工具性活動輔助需求與工作記憶和處理速度下降相關，但日常生活個人活動保持完整，與神經(jīng)解剖學或認知異常無關。在一項針對老年糖尿病患者的研究中，中度至重度認知功能障礙與個人護理和一般糖尿病護理輔助需求的增加有關。1在一項基于人群的老年糖尿病患者樣本中，通過電話訪談報告特定糖尿病自我護理行為(鍛煉能力、遵守用膳計劃、監(jiān)測血糖， 和足部檢查)，得分更差者每一行為減少更嚴重（J Behav Med 2012; 35: 190–99）。在2018年對八項研究的系統(tǒng)綜述中（Diabetes Metab Res Rev 2018; 34: e3013.），執(zhí)行功能、記憶和學習的缺陷與認知功能障礙和癡呆的人的糖尿病自我管理差相關。自我管理方面的這些缺陷——包括血糖監(jiān)測不佳、無法有效調(diào)整胰島素劑量以及未到診所進行并發(fā)癥檢查——導致糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率增加和住院人數(shù)增加。關于認知訓練對認知和功能改善的影響的系統(tǒng)綜述，已得出微弱證據(jù)表明，與一般輕度認知障礙（Cochrane Database Syst Rev 2011; 1:CD006220）或輕度至中度癡呆人群的替代性主動控制條件相比，認知訓練可改善認知技能或日?；顒颖憩F(xiàn)（Cochrane Database Syst Rev 2018; 3: CD013069）。然而，專門為糖尿病和輕-中度認知功能障礙人群設計的干預方法，正在各種環(huán)境中出現(xiàn)。Hill-Briggs等發(fā)現(xiàn)，在低文化水平人群中采用健康建議來幫助信息處理和新學習的方法，在應用于糖尿病和認知功能障礙人群時是有效的（Med Care 2012; 50: 294–301； DiabetesCare 2008; 31: 667–71）。在糖尿病控制不佳和輕-中度認知功能障礙的城市環(huán)境中的中年成人中，調(diào)整后的自我管理課程增加知識獲得，參與者對易用性、易理解性、所學新信息以及對自我管理教育的滿意度評級較高（Rehabil Psychol 2008; 53: 1–8）。在一項隨機試驗中（JGen Intern Med 2011; 26: 972–78），將此調(diào)整后的課程與日常生活挑戰(zhàn)背景下的糖尿病自我管理結(jié)構(gòu)化問題解決培訓相結(jié)合，可改善自我管理知識、應用問題解決技能、糖尿病自我護理行為以及糖尿病控制不佳的中老年人的糖尿病控制。同樣，在患有糖尿病和輕度認知障礙的老年非裔美國人中進行的行為干預可改善血糖控制，表明有針對性的干預可為高危人群提供有意義的獲益（J Am Geriatr Soc 2020; published online Feb 11.DOI:10.1111/jgs.16339.）。在醫(yī)療康復環(huán)境中，對出現(xiàn)認知障礙的成年糖尿病患者采用適應性方法進行檢查，以評估和干預糖尿病自我管理，提高功能技能（Rehabil Psychol 2010; 55: 331–39）。這些方法經(jīng)證明是可行的，可為臨床醫(yī)生接受。在關于2型糖尿病病和認知功能正?；蜉p度受損的成年人的糖尿病自我管理和認知的第一項基于家庭、多領域、計算機化認知訓練的隨機試驗中（J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2019; 75:747–54.），定制和通用計算機化認知訓練方法都提高了標準化認知能力綜合評分，尤其是在基線時有輕度認知障礙的參與者中。在同一試驗中，糖尿病自我管理略有改善，但由于效力不足，無法充分檢查自我效能（J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2019; 75: 747–54.）?？傊?，這些干預研究表明，需要在糖尿病人群和各種干預環(huán)境中的一系列認知功能水平中進行進一步的干預和實施試驗。CK注14：管理3-認知障礙和血糖管理、年齡、虛弱
患有糖尿病和認知功能障礙的年老體弱者，需要采用風險效益管理方法來維持滿意的代謝控制，并避免治療不足或過度治療。盡管在老年虛弱人群中進行的糖尿病管理臨床試驗很少(Diabet Med 2019; 36: 399–413)，當試圖在老年虛弱糖尿病患者中實現(xiàn)嚴格的血糖控制時，不良結(jié)局風險可能很大；特別是，低血糖的發(fā)生率及其隨后的危害可能會增加（Lancet Diabetes Endocrinol Lancet Diabetes Endocrinol）。在存在虛弱和老年的情況下，可能首選以人為本、優(yōu)先考慮功能能力和生活質(zhì)量并具有更靈活的血糖目標的個體化管理方法（Lancet Diabetes Endocrinol Lancet Diabetes Endocrinol；Health Technol Assess 2017; 21: 1–140.）。在美國糖尿病協(xié)會推薦的近期護理標準中(2019. Diabetes Care 2019; 42(suppl 1): S139–47)，提供了一個主要基于良好實踐的框架。該框架考慮患者的總體健康狀況和認知功能，對于中度復雜性和中度認知功能障礙，HbA1c目標更靈活，可設定為低于8.0% (63.9 mmol/mol)，對于高度復雜性和嚴重認知功能障礙，則為低于8.5% (69 4 mmol/mol)。中高度復雜性與合并癥和總體健康狀況有關。《2019年美國內(nèi)分泌學會臨床實踐指南》(J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 1520–74)還為更可能包括虛弱、癡呆或兩者兼有的人群提供HbA1c目標，其中健康狀況良好者為7.0-7.4%，或53.0-57.4 mmol/mol、中等健康者7.5-7.9%或58.5-62.8 mmol/mol，以及不健康者8.0-8.4%或63.9-68.3 mmol/mol。日本糖尿病學會和日本老年醫(yī)學學會的一份聯(lián)合委員會報告也建議采取類似的謹慎方法（J Diabetes Investig 2017; 8:126–28）。以下建議與整體健康狀況不佳的體弱老年人在糖尿病治療中采取的方法相關，這些老年人接受任何治療都有較高的并發(fā)癥風險。虛弱與認知功能障礙有關，在老年人中增加糖尿病治療必須考慮整體健康和風險，而不僅僅是治療是否有助于認知功能障礙。在用于血糖控制的藥物中，二甲雙胍被認為是在沒有腎功能障礙的情況下的一線治療(2019. Diabetes Care 2019; 42(suppl 1): S139–47)。DPP-4抑制劑具有較低的低血糖風險，可用于腎功能障礙，而其他口服藥物如GLP-1受體激動劑(副作用:體重減輕、胃腸道問題)、噻唑烷二酮類(副作用:心力衰竭、骨折)和磺脲類(副作用:低血糖)最好避免(2019. Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S139–47)。如果需要，最好每天給予胰島素治療一次，并定期評估和調(diào)整在在此類監(jiān)測期間的不同時間，可能需要做出決定，要么停用藥物以抵消多藥治療的風險，要么減少治療以降低血糖控制的嚴格程度（J Diabetes Complications 2018; 32: 444–50; J Clin Endocrinol Metab2019; 104: 1520–74; 2019. Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S139–47）。這些指南對于糖尿病醫(yī)生、內(nèi)分泌醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生了解何時考慮糖尿病治療非常重要。CK注15：管理4-糖尿病認知功能障礙的預防和治療
一旦確診糖尿病患者存在認知功能障礙，其特定治療管理可能與其他非糖尿病患者相似。在患有嚴重神經(jīng)認知障礙(如癡呆)的患者中，這種治療可能包括認知增強劑，如膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、利伐斯的明或加蘭他敏)或N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑。這些藥物用于治療阿爾茨海默病癡呆患者已有20多年的歷史，盡管其臨床獲益可能很小，但其安全性特征在少有合并癥的患者中是合理的（J Am Geriatr Soc 2018; 66: 170–78）。值得注意的是，這些藥物的處方應在綜合支持計劃的背景下進行，而不是作為獨立治療，無論是否患有糖尿病。迄今為止，尚未證明針對淀粉樣蛋白或tau蛋白的疾病修飾劑在阿爾茨海默病相關癡呆的3期臨床試驗中有用。輕度神經(jīng)認知障礙(如輕度認知功能損害)不是藥物治療的適應癥，但需要仔細隨訪，以確保及時發(fā)現(xiàn)嚴重神經(jīng)認知障礙的進展。在已確診的嚴重神經(jīng)認知障礙患者中，鍛煉方案可以改善日常生活活動，而不是認知功能（Cochrane Database Syst Rev 2015; 4: CD006489），但綜合物理和認知訓練有望改善輕度或嚴重神經(jīng)認知障礙患者的認知、情緒和日常生活活動（Ageing Res Rev 2017; 40: 75–83）。除考慮這些治療外，解決受影響者的護理需求同時考慮護理人員面臨的問題也很重要。在考慮認知狀態(tài)和情緒后，安全和挑戰(zhàn)性行為問題往往是最重要的需解決問題，特別是在患有嚴重神經(jīng)認知障礙的患者中（Age Ageing 2019; 49: 52–56）。對于保留良好認知功能的2型糖尿病病患者，預防認知障礙很重要。糖尿病始終與偶發(fā)癡呆有關，因此，它已成為一種可能為預防癡呆提供線索的風險因素（Lancet Neurol 2014; 13: 788–94）。目前尚不清楚，通過改變生活方式以及降低血壓和膽固醇水平來降低心血管風險因素，是否有可能降低糖尿病患者與普通人群中無糖尿病患者相比認知功能障礙的風險（Lancet Neurol 2014; 13: 788–94）。在有卒中病史的患者中，抗血小板或抗凝劑的二級預防可能會預防進一步的卒中，從而降低進一步認知功能障礙或癡呆的風險。然而，沒有針對糖尿病的醫(yī)學治療被證明能夠降低糖尿病認知功能障礙的風險——這是一個具有未來研究潛力的領域。盡管良好的血糖控制可降低糖尿病相關并發(fā)癥的風險（BMJ2000; 321: 405–12），但尚不清楚其是否可預防或治療認知功能障礙。ACCORD MIND亞組研究的結(jié)果報告了標準和強化治療策略的相似認知表現(xiàn)，強化治療組的死亡率更高，可能是因為嚴重低血糖的風險增加（Lancet Neurol 2011; 10: 969–77.）。在將之前的研究再延長47個月的ACCORDION MIND研究中(Diabetologia 2017; 60: 69–80.)，兩組之間的認知表現(xiàn)和總腦容量沒有差異。這些陰性結(jié)果得到了其他大型隨機試驗（J Neurol Sci 2012; 314: 71–77；Diabetologia 2009; 52: 2328–36）和五項隨機對照試驗的薈萃分析(n=24 297)的支持（Endocr Connect 2015; 4: R16–24）。盡管胰島素信號傳導和胰島素抵抗被認為是糖尿病和認知功能障礙之間的聯(lián)系機制，但該領域的觀察性研究結(jié)果尚不明確。五項基于人群的匯總隊列研究的結(jié)果顯示，二甲雙胍在2型糖尿病病患者中的使用與認知功能、癡呆患病率或腦結(jié)構(gòu)測量值之間沒有關聯(lián)（PLoSOne 2019; 14: e0212293）。同樣，在癡呆與磺酰脲的使用(單獨使用（PLoS One 2019; 14: e0212293；J Am Geriatr Soc 2012; 60: 916–21）或與二甲雙胍聯(lián)合使用)之間也沒有發(fā)現(xiàn)關聯(lián)（LoS One 2019; 14: e0212293；J Alzheimers Dis 2011;24: 485–93.）。在動物研究中，GLP-1R激動劑和DPP-4抑制劑已顯示可改善突觸可塑性并減少炎癥（Nat Med 2003; 9: 1173–79；Behav Brain Res 2009; 205: 265–71；J Neurosci 2011; 31: 6587–94.）。在對帕金森病患者進行的一項小型臨床試驗中（Lancet 2017; 390: 1664–75），GLP-1R激動劑-艾塞那肽可延緩人類認知能力下降；然而藥物療效尚未確定。在最近對1545名2型糖尿病患者進行的CARMELINA-COG亞組研究中，DPP-4抑制劑利格列汀在2-5年內(nèi)未影響認知功能減退（Diabetes Care 2019; 42: 1930–38；BMC Neurol2018; 18: 7）。類似和其他糖尿病藥物的進一步試驗正在進行中，結(jié)果尚未公布。關于胰島素治療，ORIGIN研究的結(jié)果顯示（Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 562–72），6年后胰島素組和ω-3脂肪酸組之間的認知功能相似，在該研究中，將患有血糖異常的患者隨機分配到長效胰島素組、ω-3脂肪酸組或標準護理組。胰島素調(diào)節(jié)障礙發(fā)生在2型糖尿病早期，也可能發(fā)生在癡呆中，因此是改善認知功能障礙風險的潛在治療靶點（Arch Neurol 2012; 69: 29–38; Nat Rev Neurol 2018; 14: 168–81）。盡管鼻內(nèi)胰島素已顯示出改善輕度至中度癡呆患者認知的一些前景，但尚未顯示臨床益處，進一步的試驗正在進行中?？傮w而言，糖尿病藥物是否能改善認知功能障礙的風險仍不清楚。增加胰島素敏感性或改善大腦葡萄糖攝取的藥物(如鼻內(nèi)胰島素、二甲雙胍和GLP-1受體激動劑，單獨使用或聯(lián)合使用)是值得進一步研究的藥物。
CK注16：此領域未來研究方向
深入了解病理生理學
將糖尿病(1型和2型)與認知功能障礙聯(lián)系起來的機制，旨在確定潛在的可改變的因果途徑
與糖尿病相關的合并癥和虛弱在增加認知功能障礙風險中的作用
糖尿病、認知功能障礙及其調(diào)節(jié)劑的老年人功能軌跡
臨床試驗側(cè)重于認知、功能結(jié)局和生活質(zhì)量
在2型糖尿病病患者中定義認知功能障礙高危人群，并確定潛在的人群特異性治療目標
糖尿病和認知功能障礙干預研究結(jié)局指標的國際協(xié)議/共識
在臨床環(huán)境中識別和檢測傳統(tǒng)和新型藥物，重點是安全性
在人群中實施生活方式干預(如鍛煉、飲食)
影響糖尿病和認知的專項健康服務
未來的工作還應包括1型糖尿病患者，他們在認知功能障礙的風險和機制方面還有許多需要了解的地方。2017年1型糖尿病和癡呆的系統(tǒng)綜述更詳細地探討了這種關聯(lián)（J Alzheimers Dis 2017;57: 29–36），并強調(diào)需要對1型糖尿病患者進行長期前瞻性研究，以檢查從兒童期到成年期及以后的認知功能障礙和腦變化軌跡，以及可能導致這些變化的代謝和心血管機制。
CK注17：一點遺憾和建議
糖尿病認知功能障礙走向臨床的重要一步是內(nèi)分泌醫(yī)生起始應用各種簡易量表進行篩查，但一個障礙是不能輕松獲得各個量表。在本共識中羅列了一些重要量表的特點，但并未直接提供量表內(nèi)容；建議可提供量表作為附件或提供中文鏈接以供下載應用，或另起始一篇綜述詳細描述各量表在糖尿病患者篩查認知障礙的研究，同時提供量表標準內(nèi)容供臨床醫(yī)生參考。走出這重要的一步。共識執(zhí)筆者 楊雁，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢430030，Email：yangyan@tjh.tjmu.edu.cn共識參與討論專家名單（按姓氏拼音排序） 畢長龍（中山大學附屬第八醫(yī)院內(nèi)分泌科）；陳慧玲（中南大學湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科）；付麒（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科）；谷秀蘭（烏海市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科）；何釗（山東大學附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科）；侯新國（山東大學齊魯醫(yī)院內(nèi)分泌科）；賈紅蔚（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內(nèi)分泌科）；賴亞新（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科）；李樹法（青島大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科）；廖志紅（中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科）；鹿斌（復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科）；盧琳（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科）；陸志強（復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科）；羅瑋（青海省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科）；呂雪梅（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科）；潘紅艷（深圳大學總醫(yī)院內(nèi)分泌科）；錢春花（同濟大學附屬上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科）；孫侃（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院內(nèi)分泌科）；孫宇（山東大學齊魯醫(yī)院內(nèi)分泌科）；譚興容（西南大學附屬醫(yī)院重慶市第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科）；王少華（東南大學附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科）；王艷榮（北京大學第三醫(yī)院內(nèi)分泌科）；溫俊平（福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌科）；吳紅花（北京大學第一醫(yī)院內(nèi)分泌科）；楊雁（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科）、姚斌（中山大學附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科）、郁金泰（復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；余學鋒（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科）；曾朝陽（宜昌市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科）；張健（齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科）；張旻（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；張爍（復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科）；趙家軍（山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌科）；莊向華（山東大學第二醫(yī)院內(nèi)分泌科）
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