肺癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率都在逐年增長。吸煙是肺癌的主要危險(xiǎn)因素之一，但是仍有15-20%和50%以上的男性和女性肺癌患者沒有吸煙史，提示存在其他危險(xiǎn)因素參與了肺癌的發(fā)生與發(fā)展。

近年來，菌群成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最引人關(guān)注的研究熱點(diǎn)之一，越來越多的證據(jù)表明人體微生物組對健康具有重要意義。

與肺癌相關(guān)的菌群研究較多的集中在呼吸道菌群，它們可以影響肺癌的發(fā)生發(fā)展及治療效果。最近的研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，肺癌患者的口腔和腸道菌群也發(fā)生了變化[3， 4]，揭示了菌群在肺癌中的重要作用，一些差異顯著的菌群可能是肺癌的潛在生物標(biāo)志物。

近日，由韓國食品研究所保健研究組的Young-Do Nam團(tuán)隊(duì)在Clinical and Translational Medicine上發(fā)表重要研究成果[5]。他們發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者的口腔和腸道菌群與健康對照者相比均存在明顯差異，口腔菌群可以較好地區(qū)分肺癌患者和健康人（AUC=0.95），腸道菌群的預(yù)測能力有限（AUC=0.76）。

研究者們招募了沒有吸煙史的肺腺癌患者（n=91）及性別、年齡匹配的沒有吸煙史的健康人（n=91），同時對他們的口腔和腸道菌群進(jìn)行高通量測序和微生物組分析，闡述了肺腺癌患者的口腔和腸道菌群特征及其在肺癌中的診斷和預(yù)后作用。

結(jié)果表明，在微生物群落結(jié)構(gòu)方面，肺癌患者與健康人的口腔與腸道菌群存在顯著差異；在Shannon多樣性方面，肺癌患者的口腔菌群多樣性更低，而兩者的腸道菌群多樣性無明顯差異。

根據(jù)采樣時是否接受抗腫瘤治療（化療或靶向治療）進(jìn)一步將肺癌患者分為治療組（n=52）與未治療組（n=39）。與健康對照組相比，未治療組的口腔群落多樣性降低，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P=0.21），治療組的降低更明顯（P=0.01），然而，三個組之間沒有發(fā)現(xiàn)腸道菌群多樣性的差異。這提示腫瘤的治療會在腫瘤的基礎(chǔ)上進(jìn)一步影響口腔菌群。

在具體的菌屬的相對豐度方面，與健康人相比，肺癌患者口腔中的韋榮氏球菌屬增多，15種菌屬減少。在減少的15個菌屬中，7個菌屬包括Mogibacterium、丁酸弧菌屬、貪噬菌屬、羅爾斯頓菌屬、Catonella、Bulleidia和Oribacterium的減少與治療狀態(tài)無關(guān)；肺癌患者治療組和未治療組的Olsenella和韋榮氏球菌屬分別高于健康人。

相比之下，腸道菌群與肺癌的相關(guān)性較小，梭菌屬、腸球菌屬和鏈球菌屬在肺癌組及治療組中增多，糞桿菌屬在健康對照組中增多，而在未治療組與健康對照組之間沒有發(fā)現(xiàn)差異菌屬。

研究者們猜想這一發(fā)現(xiàn)的原因可能是因?yàn)榭谇慌c呼吸道直接相通，口腔中的菌群可能會轉(zhuǎn)移至肺部，因此，口腔菌群與呼吸道菌群相互影響，從而對肺部疾病產(chǎn)生影響。

接下來，研究者們使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型來評估菌群對肺癌的診斷和預(yù)測能力。結(jié)果顯示，口腔菌群對肺癌患者與健康人具有較強(qiáng)的區(qū)分能力（受試者工作特征曲線下面積（AUC）=0.95）。另外，在不同的治療狀態(tài)中，區(qū)分健康人與治療組（AUC=0.96）的能力比區(qū)分健康人與未治療組（AUC=0.88）的能力更強(qiáng)。

進(jìn)一步在獨(dú)立隊(duì)列（41名非小細(xì)胞肺癌患者和612名健康對照）中驗(yàn)證預(yù)測模型的性能，發(fā)現(xiàn)口腔菌群區(qū)分肺癌患者與健康人的能力仍然較強(qiáng)（AUC=0.88），區(qū)分健康人與治療組（AUC=0.86）的能力比區(qū)分健康人與未治療組（AUC=0.80）的能力也更強(qiáng)。這兩個模型使用的是類似的口腔菌群。

相比之下，腸道菌群對肺癌患者與健康人的區(qū)分能力相對有限（AUC=0.76），在獨(dú)立隊(duì)列上的區(qū)分能力則更低（AUC=0.67）。腸道菌群區(qū)分健康人與治療組（AUC=0.77）的能力比區(qū)分健康人與未治療組（AUC=0.69）的能力稍強(qiáng)，在獨(dú)立隊(duì)列上對兩組的區(qū)分能力相似（AUC=0.67）。這兩個模型也使用了類似的腸道菌群。

以上結(jié)果提示肺癌患者的口腔菌群具有獨(dú)特性，口腔菌群或可用作診斷肺癌的生物標(biāo)志物。

最后，為了評估菌群對肺癌患者預(yù)后的影響，研究者根據(jù)口腔菌群的相似性將患者分為兩個亞組（亞組1和亞組2）。他們發(fā)現(xiàn)亞組1與健康人的差異更大，亞組2的生存期比亞組1稍長（P=0.14）。在未治療組中，口腔菌群與生存期長短有關(guān)，預(yù)后差的患者中鏈球菌屬和巨球型菌屬增多，嗜血桿菌屬減少；而在治療組中沒有發(fā)現(xiàn)口腔菌群與患者預(yù)后的相關(guān)性。

綜上所述，肺腺癌患者的口腔和腸道菌群失調(diào)，其中口腔菌群的變化更大，基于口腔菌群的預(yù)測模型可以將肺癌患者與健康人區(qū)分開來，這提示口腔菌群可能作為肺腺癌診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，特別是對于沒有吸煙史的患者。

隨著微生物組研究的不斷進(jìn)展，口腔菌群有望成為治療肺癌的一個新突破點(diǎn)。然而，口腔菌群在肺癌發(fā)生和在腫瘤治療中的作用機(jī)制，以及針對菌群采取的治療措施的確切療效及安全性等還有待進(jìn)一步研究。(生物谷Bioon.com）