依托泊苷聯(lián)合鉑類加胸部放療目前仍是局限期小細胞肺癌（SCLC）一線治療的經典方案，而維持治療無任何已批準藥物。2021年9月，瑞士、法國、希臘等國學者發(fā)表在《Ann Oncol》的隨機II期ETOP/IFCT 4-12 STIMULI試驗，嘗試放化療后用納武利尤單抗和伊匹木單抗鞏固治療，結果卻不盡如人意。

免疫檢查點抑制劑能給SCLC患者帶來臨床獲益。在廣泛期患者（ED）治療中，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗，聯(lián)合依托泊苷和鉑類化療，可提高未經治患者的生存率。帕博利珠單抗或納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗后線治療，也觀察到臨床活性。相比之下，納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗作為前線化療后的維持治療或二線治療，并未顯示出超過既定標準治療的臨床獲益。

診斷時，30%的SCLC患者為局限期疾?。↙D），定義為I-IIIB期。盡管有治愈目的的治療策略，LD-SCLC的結局依然很差，中位生存期為16～24個月，5年生存率僅為25%～33%。

含鉑雙藥化療和胸部放療，仍是LD-SCLC的標準治療。同步放化療優(yōu)于序貫治療，從第一個或第二個化療周期開始胸部放療或有益。每日兩次低劑量和每日一次高劑量同步放化療的生存結局沒有顯著差異，兩種方案的毒性相似。然而，超分割放療的可及性和常規(guī)使用仍然存在爭議。預防性腦照射（PCI）仍然是LD-SCLC的標準治療，3年生存率提高5.4%。

發(fā)表在《Ann Oncol》的STIMULI研究是一項隨機開放標簽II期研究，旨在證明放化療+PCI后，聯(lián)合免疫鞏固治療vs僅觀察的優(yōu)效性（方案修訂-1）。鞏固免疫治療包括4個周期的納武利尤單抗[1 mg/kg，每三周（Q3W）]+伊匹木單抗（3 mg/kg，Q3W），然后是納武利尤單抗單藥（240 mg，Q2W），為期12個月。

由于入組緩慢，患者招募提前結束，更新統(tǒng)計分析計劃，將無進展生存率（PFS）作為唯一主要終點。

納入的222名患者中，153人隨機分組（實驗組：78人；觀察組：75人）?；颊叩闹形荒挲g為62歲，60%為男性，34%/65%為當前/既往吸煙者，31%/66%體力狀態(tài)（PS）為0/1。

截至2020年5月25日（中位隨訪22.4個月），在實驗組中觀察到40例PFS事件，中位PFS 10.7個月[95% CI 7.0～不可估（NE）]vs觀察組中42例PFS事件，中位PFS 14.5個月（8.2～NE），風險比（HR）=1.02（0.66～1.58），雙側P=0.93。

更新隨訪（2021年6月3日；中位：35個月），實驗組中位OS未達到，而觀察組為32.1個月（26.1～NE），HR=0.95（0.59～1.52），P=0.82。在實驗組中，中斷治療中位時間僅為1.7個月。

實驗組和觀察組分別有62%和25%的患者發(fā)生≥3級不良事件，分別有4人和1人死亡。

因此，STIMULI研究顯示，LD-SCLC放化療后使用納武利尤單抗-伊匹木單抗鞏固治療，并未改善主要終點PFS。短期積極治療相關毒性和治療中斷，可能會影響療效結果。

STIMULI研究旨在評估雙重免疫檢查點抑制鞏固治療對LD-SCLC的影響。

STIMULI的患者入組數少于計劃入組數，促使指導委員會在入組222名患者之后提前結束試驗入組。入組緩慢歸因于LD-SCLC發(fā)病率低于預期，更準確的放射學分期方法進一步延緩入組，包括FDG-PET-CT和腦部MRI。此外，嚴格的隨機標準導致登記患者中不符合預期全面根治治療策略的比例出乎意料地高，導致流失率為35%。STIMULI試驗未達到主要終點，即LD-SCLC標準放化療后納武利尤單抗-伊匹木單抗鞏固治療可改善PFS。

短期積極治療，停用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的中位時間為1.7個月，肯定會影響療效。在Checkmate 451試驗中也進行了類似的觀察，按相同的計劃伊匹木單抗-納武利尤單抗維持治療，只能提供兩個治療周期。CASPIAN試驗考察了tremelimumab-度伐利尤單抗-化療聯(lián)合方案，只有60%的患者可以接受計劃中的5劑tremelimumab，而且度伐利尤單抗的中位周期數低于度伐利尤單抗-化療組。21%的患者因不良事件導致治療中斷。

兩項研究調查了放化療后免疫檢查點抑制鞏固治療的有效性和安全性，結果顯示一線鉑-依托泊苷聯(lián)合抗PD-L1治療，隨后免疫維持治療三個周期，對ED-SCLC患者有中度顯著療效，且是安全的。但現在的焦點轉向LD-SCLC患者。

總之，SCLC需要新的免疫治療模式。在未來，這種臨床嘗試將有望從當前研究中獲得強有力的轉化研究數據，反映SCLC獨特的生物學和自然史，并為這些脆弱且患有合并癥的患者提供可接受的耐受性。

（選題審校：吳紫陽  編輯：丁好奇）

（本文由北京大學第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學資訊編輯完成。）

參考資料：

Ann Oncol. 2021 Sep 23;S0923-7534(21)04490-2.

Consolidation nivolumab and ipilimumab versus observation in limited-disease small-cell lung cancer after chemo-radiotherapy - results from the randomised phase II ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial

https://pubmed.ncbi.nlm./34562610/