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以下為程宇琪教授在菁睿云講壇一精神分裂癥系列講座上精彩演講的主要內(nèi)容《抗精神病藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響》： 
提及不良反應(yīng)，首先應(yīng)分清藥物不良事件與藥物不良反應(yīng)的概念。不良事件指治療期間發(fā)生的任何非預(yù)期或不良的醫(yī)療事件，若發(fā)生于藥物治療期間則稱為藥物不良事件，但該事件不一定與用藥有因果關(guān)系。藥物不良反應(yīng)指用藥引起的任何對(duì)機(jī)體的不良作用。我國(guó)《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》中定義為合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。▎抗精神病藥物與心血管系統(tǒng)不良事件的聯(lián)系心血管系統(tǒng)不良事件是抗精神病藥物治療過(guò)程中重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題之一。截至目前，抗精神病藥物藥理作用為多靶點(diǎn)機(jī)制，其有效拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)的4類神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)包括：多巴胺D2、D3、D4受體、毒蕈堿樣M受體、α-腎上腺素受體和組胺H1受體。而多巴胺系統(tǒng)、腎上腺素系統(tǒng)及毒蕈堿樣系統(tǒng)與外周心血管系統(tǒng)密切相關(guān)?？咕癫∷幬锏目鼓憠A能反應(yīng)較為常見，通常表現(xiàn)為口干、便秘、尿潴留、竇性心動(dòng)過(guò)緩、QRS延長(zhǎng)等癥狀；拮抗α1-腎上腺素受體可引起直立性低血壓、QT間期延長(zhǎng)及過(guò)度鎮(zhèn)靜等癥狀。第一代抗精神病藥物主要引起心律不齊和低血壓、QT間期延長(zhǎng)、T波倒置U波頻率明顯上升，收縮力下降，房室傳導(dǎo)阻滯和竇性心動(dòng)過(guò)速也時(shí)有發(fā)生。第二代抗精神病藥物心血管不良反應(yīng)較第一代藥物減少，主要引起QT間期延長(zhǎng)和體位性低血壓。中國(guó)指南抗精神病藥物常見不良反應(yīng)中，第一代抗精神病藥物如氟哌啶醇、舒必利等不良反應(yīng)主要為錐體外系綜合征及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。目前臨床應(yīng)用較多的抗精神病藥物如氯氮平、奧氮平等不良反應(yīng)多為代謝問(wèn)題，如體重增加等；較為常用的利培酮等不良反應(yīng)多為內(nèi)分泌問(wèn)題，如泌乳素升高等。而多數(shù)抗精神病藥物均存在偶發(fā)或可疑的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中，舍吲哚導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)相對(duì)最顯著，但其在臨床中幾乎不使用。齊拉西酮在大規(guī)模臨床觀察中， QT間期延長(zhǎng)較為突出。舒必利與齊拉西酮出現(xiàn)體位性低血壓的可能性較小，奧氮平存在偶發(fā)體位性低血壓，但在臨床時(shí)有發(fā)生，需進(jìn)一步觀察。新型抗精神病藥物的惡性綜合征發(fā)生率顯著低于氯丙嗪、奮乃靜等第一代抗精神病藥物1。QT間期包括心室除極(Q波)和復(fù)極(T波)的過(guò)程，心率增加會(huì)縮短QT長(zhǎng)度，所以矯正心率因素后由QTc表示(QTc長(zhǎng)度通常為400 ms左右)。QT間期延長(zhǎng)可引起一種稱為“尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP)”的潛在致命性心律失常, 臨床一般將QTc > 500 ms，或比基礎(chǔ)值增加> 60 ms時(shí)，看做有TdP的危險(xiǎn)以及發(fā)展為心源性猝死的可能2。QT間期延長(zhǎng)的原因通常為動(dòng)作電位延長(zhǎng)，尤其是復(fù)極化3期的延遲?？咕癫∷幬锟赡茏钄嚓?yáng)離子通道進(jìn)而對(duì)QT間期產(chǎn)生影響3。臨床需重點(diǎn)關(guān)注QT間期延長(zhǎng)的診斷，男性與女性QT間期差異較大，通常為20 ms左右，成年男性QT間期正常值<430 ms，女性<450 ms，兒童心率相對(duì)偏快，正常值<440 ms。若臨床用藥時(shí)，男性患者>450 ms，女性患者>470 ms，15歲以下的兒童>460 ms時(shí)，醫(yī)生需小心使用該藥物。臨床測(cè)量QT間期時(shí)應(yīng)遵循以下4個(gè)準(zhǔn)則4：(1) QT間期應(yīng)手工測(cè)量, 最好選擇12導(dǎo)聯(lián)心電圖中清晰顯示T波末端的肢體導(dǎo)聯(lián)測(cè)量；(2) 應(yīng)從QRS波起始到T波結(jié)束, 且取3 ~5個(gè)心動(dòng)周期的均值；(3) 應(yīng)在延長(zhǎng)QT間期藥物達(dá)到最大血漿濃度時(shí)測(cè)量；(4) QT間期應(yīng)根據(jù)心率加以校正。QT間期延長(zhǎng)一般分為原發(fā)性延長(zhǎng)和繼發(fā)性延長(zhǎng)，原發(fā)性延長(zhǎng)為先天性和有家族史患者；而繼發(fā)性延長(zhǎng)則包括后天導(dǎo)致的器質(zhì)性心臟病(如缺血性心臟病、心?；蛐募⊙椎?及心動(dòng)過(guò)速、房室和竇房傳導(dǎo)阻滯等5。臨床也有很多危險(xiǎn)因素導(dǎo)致患者出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，如新陳代謝異常、使用藥物時(shí)肝臟損害、高齡、女性等。在藥物方面，抗心律失常的藥物均可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律失常；常見的抗抑郁藥如西酞普蘭與艾司西酞普蘭可引起患者心率失常；抗精神病藥物氯丙嗪、氟哌啶醇、哌迷清及硫醚嗪用于治療長(zhǎng)期慢性精神分裂癥時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注患者心率；喹諾酮類抗生素也易引起患者心律失常2。一項(xiàng)發(fā)表在Lancet上的薈萃分析，匯總了常用抗精神病藥物的QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)，其中風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的為舍吲哚、氨磺必利及齊拉西酮，利培酮、奧氮平、喹硫平及氟哌啶醇風(fēng)險(xiǎn)居中，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的藥物為魯拉西酮、阿立哌唑及帕利哌酮6。 為避免患者出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，臨床中應(yīng)盡量選用對(duì)QT間期影響較小的抗精神病藥物，在整個(gè)治療過(guò)程中復(fù)查患者的心電圖及生化指標(biāo)，出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)的患者可通過(guò)補(bǔ)充電解質(zhì)進(jìn)行糾正7。對(duì)于QT間期延長(zhǎng)的患者，臨床有很多管理方法，首先需評(píng)估存在QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者，加拿大藥理學(xué)雜志中總結(jié)危險(xiǎn)因素量表評(píng)估患者QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，若患者分?jǐn)?shù)權(quán)重≤7，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)較?。蝗舴?jǐn)?shù)權(quán)重為7~11，風(fēng)險(xiǎn)中等，需密切關(guān)注觀察；若患者分?jǐn)?shù)權(quán)重≥11，風(fēng)險(xiǎn)較高，需嚴(yán)密觀察并考慮換藥或調(diào)整治療方案2。就門診患者而言，危險(xiǎn)因素≥7且必須使用QT延長(zhǎng)藥物時(shí)，監(jiān)測(cè)血藥濃度達(dá)到平臺(tái)期，定期復(fù)查心電圖；對(duì)于住院患者，則盡量在服藥前及服藥后8~12小時(shí)檢查1次心電圖，若發(fā)現(xiàn)QTc延長(zhǎng)，建議更加頻繁的檢查QTc，若情況允許，建議換藥2。▎棕櫚酸帕利哌酮對(duì)心血管系統(tǒng)的影響隨著棕櫚酸帕利哌酮的應(yīng)用越來(lái)越多，臨床上日漸關(guān)注棕櫚酸帕利哌酮對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。兩項(xiàng)棕櫚酸帕利哌酮相關(guān)的臨床研究均未發(fā)現(xiàn)棕櫚酸帕利哌酮對(duì)患者心血管系統(tǒng)有顯著影響或QT間期>480 ms的嚴(yán)重問(wèn)題，也未報(bào)到室性心動(dòng)過(guò)速等癥狀；但研究樣本量相對(duì)較小，需進(jìn)一步研究8,9。還有兩項(xiàng)納入亞洲患者及國(guó)際多中心患者的研究，棕櫚酸帕利哌酮治療期間觀察到心動(dòng)過(guò)速及體位性低血壓等不良反應(yīng)，但其與劑量相關(guān)；研究未觀察到患者QT間期>500 ms，研究提示臨床治療中棕櫚酸帕利哌酮在短期內(nèi)不宜增加至較大劑量10,11。基于上述研究，棕櫚酸帕利哌酮對(duì)QT間期效應(yīng)中等偏弱，臨床上應(yīng)避免其他已知會(huì)延長(zhǎng)QTc的藥物聯(lián)合使用，如抗生素藥物、抗精神病藥物、抗心律失常藥物及其他任何已知會(huì)延長(zhǎng)QT間期的藥物。對(duì)既往可能存在QT間期延長(zhǎng)或心率失常病史的患者，應(yīng)避免可能會(huì)增加與延長(zhǎng) QT間期藥物使用相關(guān)的扭轉(zhuǎn)性室速或猝死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如心動(dòng)過(guò)緩、低鉀血癥或低鎂血癥、合并使用其他能夠延長(zhǎng) QTc 間期的或影響帕利哌酮代謝的藥物等。對(duì)已知有心血管疾病(如心力衰竭、心肌梗死或缺血、傳導(dǎo)異常病史)、腦血管疾病或容易導(dǎo)致低血壓狀況(如脫水、血容量不足和降壓藥治療)的患者，使用抗精神病藥物治療時(shí)劑量需滴定。在容易發(fā)生低血壓的患者中，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)直立位生命體征，必要時(shí)需調(diào)整降壓藥的使用，進(jìn)而預(yù)防直立性低血壓和暈厥。臨床醫(yī)生對(duì)不良反應(yīng)的處理經(jīng)驗(yàn)較為豐富，但往往疏于觀察患者的不良反應(yīng)，無(wú)論是在精神分裂癥的治療還是抗精神病藥物的使用過(guò)程中，反復(fù)強(qiáng)調(diào)臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)至關(guān)重要。參考文獻(xiàn)： 1.趙靖平,施慎遜主編.中國(guó)精神分裂癥防治指南(第二版).中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社.20152.Tisdale JE. Can Pharm J (Ott) 2016;149(3):139–152.3.Nachimuthu S, et al. Therapeutic Advances in Drug Safety. October 2012:241-253.4.Yap Y G, et al. Heart, 2003, 89(11): 1363-1372.5.周云飛,等. 四川精神衛(wèi)生, 2008, 21(1):63-65.6.Leucht S, et al. The Lancet, 2013, 382(9896): 951-962.7.余利英. 北方藥學(xué), 2014(7):123-123.8.Pandina G, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011 Jan 15;35(1):218-26.9.Gopal S, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2010 Sep;25(5):247-56.10.Cleton A, et al. J Clin Pharmacol. 2014 Sep;54(9):1048-57.11.Zhang F, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;11:657-668.MED-NEU-CN-2026 Approved Date 2021-11-17
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