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器官移植中的缺血再灌注損傷(缺血再灌注損傷)一直是器官保護(hù)領(lǐng)域的一個(gè)重要研究熱點(diǎn)。氫作為一種抗氧化劑，已被證明具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。本文就氫對(duì)器官移植中缺血再灌注損傷的保護(hù)作用進(jìn)行綜述，為今后的臨床研究提供線(xiàn)索。該綜述來(lái)自四川省人民醫(yī)院ICU。Yang F, Lei Y, Liu R, et al. Hydrogen: Potential Applications in Solid Organ Transplantation[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2021,缺血再灌注損傷是器官移植最常見(jiàn)的臨床并發(fā)癥之一。損傷機(jī)制包括細(xì)胞離子改變、線(xiàn)粒體代謝、活性氧系統(tǒng)激活、各種炎癥反應(yīng)等病理生理變化。嚴(yán)重者甚至可能導(dǎo)致原發(fā)性移植物功能障礙，延長(zhǎng)住院時(shí)間，大大增加實(shí)體器官移植受者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。雖然臨床上已經(jīng)開(kāi)發(fā)出各種離體器官保護(hù)平臺(tái)，如體外肺灌注(EVLP)和Life Port Liver Transporter ( LIFESPORT)等，器官保存液也得到了廣泛的研究和改進(jìn)，但并不能完全預(yù)防缺血再灌注損傷。移植物缺血導(dǎo)致有害的活性氧產(chǎn)生。然而，再灌注過(guò)程中的再氧過(guò)程是產(chǎn)生大多數(shù)活性氧、激活補(bǔ)體系統(tǒng)和啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的原因。移植過(guò)程中血管供應(yīng)的阻斷導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重缺氧，內(nèi)皮細(xì)胞成為活性氧的重要來(lái)源和靶點(diǎn)。線(xiàn)粒體功能障礙、中性粒細(xì)胞起始、黃嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶在這一過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。反過(guò)來(lái)，過(guò)量的氧化劑通過(guò)誘導(dǎo)DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞死亡。因此，使用抗活性氧藥物是減少器官移植過(guò)程中缺血再灌注損傷的重要策略。氫在自然界中分布廣泛，在空氣中濃度為0.00006%[0.6ppm]。在生理狀態(tài)下，人體腸道菌群可以產(chǎn)生大量的氫氣，氫氣參與人體的生理過(guò)程，最終由肺部排出或代謝產(chǎn)生無(wú)毒的水。氫的選擇性抗氧化功能已在以往的研究中得到證實(shí);隨著研究的加強(qiáng)，氫被證實(shí)具有多種作用，如抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。近年來(lái)，氫的使用已成為醫(yī)療中氣體使用的重要組成部分。氫已被用于各種疾病模型和治療研究，包括實(shí)體器官移植中的缺血再灌注損傷。然而，氫治療實(shí)體器官移植缺血再灌注損傷的具體機(jī)制目前尚不完全清楚。目前已有的實(shí)驗(yàn)和研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能與其選擇性抗氧化作用、減少炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。其在實(shí)體器官移植中的應(yīng)用研究進(jìn)展如下(表1)。缺血再灌注損傷引起的原發(fā)性反射性移植物功能障礙是肺移植受者的常見(jiàn)臨床并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)30%，大大增加了肺移植受者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，肺功能的維持對(duì)這些受者至關(guān)重要。為了確定氫對(duì)肺移植的保護(hù)作用，已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)研究，主要體現(xiàn)在供肺的前出口過(guò)程、冷缺血期和移植過(guò)程中。保護(hù)供體肺一直是當(dāng)務(wù)之急，有效的措施可以擴(kuò)大供體來(lái)源。既往研究發(fā)現(xiàn)供體吸入氫氣可提高移植肺的順應(yīng)性和氧指數(shù)。其發(fā)生機(jī)制主要通過(guò)以下途徑:(1)抗氧化作用。在肺移植腦死亡大鼠模型中，2%的氫供體和受體通風(fēng)抑制丙二醛和myeloperoxidase-mediated抑制血紅素oxygenase-1和增加超氧化物歧化酶(sod)的活性和其他抗氧化劑,保護(hù)肺功能。(2)對(duì)凋亡的影響。在心腦死亡動(dòng)物模型中，吸入2-3%氫能有效調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，從而抑制Caspase-3陽(yáng)性細(xì)胞引起的凋亡過(guò)程。無(wú)論在心臟死亡模型還是腦死亡模型中，吸入氫都能有效降低IL-8、IL-6、TNF-α等促炎因子的表達(dá)水平，從而在提取肺之前減輕供體的肺損傷。此外，Tanaka等人對(duì)氫預(yù)處理的移植供體進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)氫處理誘導(dǎo)具有抗炎和抗氧化作用的蛋白(包括Clara細(xì)胞)表達(dá)，并增加細(xì)胞內(nèi)組織三磷酸腺苷(ATP)和熱休克蛋白70 (HSP70)表達(dá)水平。氫處理還誘導(dǎo)表面活性劑調(diào)控C/EBPA和C/EBPB轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。以上基因變化為我們以后探索能量代謝和表面活性劑相關(guān)途徑提供了有效線(xiàn)索。冷缺血期肺的治療包括器官保護(hù)液的儲(chǔ)存和EVLP平臺(tái)的修復(fù)。(1)氫在離體肺器官保存液中的應(yīng)用。作為肺移植供體保護(hù)的重要組成部分，器官保存液的不斷優(yōu)化一直是臨床研究的熱點(diǎn)。保存在液體中的富氫器官也可以單獨(dú)保護(hù)肺部。Masao等人在富氫灌注液中保存了犬或大鼠肺移植模型提供的供肺。與對(duì)照組相比，供體肺在移植肺中保持了較高的氧分壓，血管周?chē)[更少。富氫保存液一方面可以降低促炎細(xì)胞因子(TNF-α和IL-1β) mRNA的表達(dá)，另一方面可以抑制氧化應(yīng)激指標(biāo)8-OHdG的表達(dá)。這一效應(yīng)被證明是通過(guò)Nrf2-HO-1途徑實(shí)現(xiàn)的。此外，氫氣還可以通過(guò)擴(kuò)大器官保存液中供體肺的浸潤(rùn)，改善移植肺的靜態(tài)P-V曲線(xiàn)和組織學(xué)評(píng)分。Zhang等在肺移植模型中使用肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞模擬缺血再灌注損傷。這一作用可能是通過(guò)抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子-κB (NF-κB)通路來(lái)達(dá)到肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(PMVECs)炎癥損傷的目的。(2)氫氣在EVLP平臺(tái)中的應(yīng)用。在離體肺中，EVLP作為肺修復(fù)的重要武器，目前在臨床實(shí)踐中得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。早在2014年，Entaro等人就發(fā)現(xiàn)2%的氫組顯著上調(diào)了EVLP修復(fù)過(guò)程中有助于肺部的線(xiàn)粒體相關(guān)基因，如血紅素氧化酶-1 (HO-1)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子(pgC-1α)和核呼吸因子-1 (Nrf-1)。同時(shí)，線(xiàn)粒體復(fù)合物I和II的酶活性以及線(xiàn)粒體復(fù)合物IV的活性均顯著升高，提示氫對(duì)供肺功能的保護(hù)作用可能是由于線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激干預(yù)實(shí)現(xiàn)肺保護(hù)。隨后，Haam的團(tuán)隊(duì)證明，在EVLP中使用氫作為干預(yù)，可以降低肺血管阻力指數(shù)，降低炎癥因子如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的表達(dá)，并顯著減少凋亡。同時(shí)，氫干預(yù)組中所有MAPK相關(guān)酶的磷酸化水平均較低，提示EVLP過(guò)程中氫的變化可能是通過(guò)MAPK通路實(shí)現(xiàn)的。后續(xù)研究證實(shí)，氫對(duì)移植肺的保護(hù)作用不僅存在于EVLP期間，也存在于供體移植后。(3)氫在肺移植手術(shù)中的應(yīng)用。孟和Kawamura等也將氫應(yīng)用于動(dòng)物模型肺移植，發(fā)現(xiàn)氫可以降低移植物的脂質(zhì)過(guò)氧化，減少I(mǎi)L-6等炎癥因子的產(chǎn)生，并顯著減少肺組織中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。Kawamura等研究發(fā)現(xiàn)，氫組缺血再灌注2 h后與凋亡相關(guān)的Bcl-2、Bcl-XL mRNA顯著上調(diào)，再灌注6 h后Bcl-2、Bcl-XL蛋白升高，提示氫的抗凋亡作用在肺移植過(guò)程中起著重要的保護(hù)作用。目前，關(guān)于氫在肝移植中對(duì)缺血再灌注損傷影響的研究主要集中在供肝的器官保存液和肝移植過(guò)程中。在肝移植后缺血再灌注損傷動(dòng)物模型中，富氫保存液一方面可以改善供肝的氧化還原狀態(tài)，并通過(guò)抑制細(xì)胞質(zhì)MKK4/JNK介導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路，上調(diào)HO-1的表達(dá)，從而為供肝提供更好的功能和形態(tài)保護(hù)。另一方面，Shimada等發(fā)現(xiàn)用富氫保存液再灌注供肝可以在早期保護(hù)線(xiàn)粒體功能，抑制隨后的氧化應(yīng)激和炎癥級(jí)聯(lián)，從而減少肝臟再灌注損傷。動(dòng)物模型肝移植開(kāi)始時(shí)持續(xù)吸入2%氫1 h可通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)大鼠肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。目前關(guān)于氫在腎移植中的研究相對(duì)較少，大多集中在改善器官保存液方面。Abe等人認(rèn)為富氫UW溶液在早期降低移植腎的氧化應(yīng)激，減少腎小管凋亡和間充質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。組織病理學(xué)上，富氫UW液治療減少腎小管損傷并抑制間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。Kobayashi和Sano在移植后溶解氫液輸注中促進(jìn)了腎的保存。實(shí)驗(yàn)組移植后6天檢測(cè)腎血流，膀胱檢測(cè)尿液。這些研究表明了氫在腎缺血再灌注損傷中的潛力，但這仍有待更多的研究證實(shí)。在小腸移植的研究中，氫也有抗氧化和抗炎作用。Shigema等和Yamamoto等使用夜光富氫溶液對(duì)移植腸進(jìn)行腸灌注，可顯著抑制氧化指數(shù)、丙二醛和8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷水平。富氫溶液組(HRGS)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、白細(xì)胞介素-6等促炎細(xì)胞因子mRNA和蛋白水平顯著降低。在HRGS組中，隱窩細(xì)胞凋亡明顯受到抑制，小腸絨毛更加完整。Buchholz等人還證明，氫治療通過(guò)調(diào)節(jié)增加的抗氧化能力和肌紅蛋白加氧酶-1，減輕腸道缺血再灌注損傷并提高生存率。血紅素加氧酶-1在很大程度上受到氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子，核因子rbc -2相關(guān)因子2 (Nrf2)的調(diào)控。因此，OH-1可以作為未來(lái)腸移植氫研究的靶點(diǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)，氫預(yù)處理增加了胃腸道活性，改善了腸移植物空腸平滑肌的收縮性，抑制了大量上皮細(xì)胞的黏膜侵蝕和脫落，維持了基本通透性。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了在小腸移植中氫治療可以保持腸道黏膜的完整性，同時(shí)保持胃腸道活動(dòng)，減少術(shù)后并發(fā)癥的觀點(diǎn)。氫在心臟移植缺血再灌注損傷中的主要應(yīng)用是吸入氫處理和富氫水處理。目前的研究表明，富氫器官保護(hù)液或吸入氫預(yù)處理一方面可以調(diào)節(jié)缺血心肌氧化應(yīng)激標(biāo)志物Box1蛋白和血清高流動(dòng)性組8-羥基-2 -脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHDG)，增強(qiáng)心肌組織的抗氧化能力。另一方面，氫處理可以調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)分子的mRNA和蛋白表達(dá)水平，如促凋亡分子Bax和Bcl-2，從而減少凋亡。在心肌組織缺血再灌注過(guò)程中，大量活性氧的產(chǎn)生會(huì)影響線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)。線(xiàn)粒體是細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，也是活性氧產(chǎn)生的目標(biāo)，但為大多數(shù)細(xì)胞產(chǎn)生正常心臟功能和ATP的能量。在心臟移植中使用富含氫的器官保護(hù)劑可以保護(hù)線(xiàn)粒體并促進(jìn)線(xiàn)粒體增殖。富氫器官保護(hù)液激活A(yù)TP合酶和線(xiàn)粒體生物遺傳基因，維持移植組織中ATP水平。同時(shí)，在富氫保護(hù)液干預(yù)組中，PGC-1α、NRF-1、PPAR-G等線(xiàn)粒體相關(guān)基因顯著上調(diào)，甚至HO-1的基因和蛋白表達(dá)也上調(diào)。PPAR- g調(diào)控HO-1表達(dá)，HO-1通過(guò)核因子紅系2相關(guān)因子(NRF)促進(jìn)NRF-1基因表達(dá)激活線(xiàn)粒體，提示富氫保護(hù)液可能通過(guò)PPAR-α/HO-1信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)保護(hù)供體心臟的作用。氫的保護(hù)作用在基礎(chǔ)研究中逐漸得到證實(shí)。然而，導(dǎo)致這些效應(yīng)的確切機(jī)制仍未被完全理解。然而，這些基本發(fā)現(xiàn)可能為氫在移植物缺血再灌注損傷治療中的應(yīng)用提供線(xiàn)索。過(guò)去氫氣只以氣態(tài)給予，這明顯限制了其臨床應(yīng)用。目前，氫氣輸送已發(fā)展成液態(tài)、氣態(tài)、固態(tài)等多種形式，并已進(jìn)入其他臨床領(lǐng)域，具有很強(qiáng)的臨床應(yīng)用前景。目前關(guān)于氫和非實(shí)體器官移植的研究較少，這可能是未來(lái)的研究方向。還需要進(jìn)一步的動(dòng)物研究和初步的人類(lèi)臨床試驗(yàn)，以奠定基礎(chǔ)，在不久的將來(lái)，氫非常有希望作為一種常用藥物獲得臨床應(yīng)用。 
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