專題筆談｜抗凝藥物治療靜脈血栓栓塞癥爭(zhēng)議與共識(shí)

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張福先教授

【引用本文】張福先，侯本新，吳勇金. 抗凝藥物治療靜脈血栓栓塞癥爭(zhēng)議與共識(shí)[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2021,41(12):1348-1352.

抗凝藥物治療靜脈血栓栓塞癥

爭(zhēng)議與共識(shí)

張福先1，侯本新2，吳勇金2

中國(guó)實(shí)用外科雜志,2021,41(12):1348-1352

摘要

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺動(dòng)脈栓塞（PE），是同一疾病在不同階段和身體不同部位的兩種表現(xiàn)形式。VTE是僅次于心臟病和中風(fēng)后的第三大常見心血管疾病死亡原因。美國(guó)每年＞900 000例病人發(fā)生癥狀性VTE，除帶來巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)外，其中300 000例病人死于PE。1949年，抗凝被作為首選治療方法引入我國(guó)后，至今仍占據(jù)VTE一線治療地位。然而，雖然到目前為止我國(guó)已經(jīng)在VTE的診治中積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，但依然存在一些問題尚待研究和解決。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然基金（No.81570431）；北京市科技計(jì)劃課題（No.Z101107050210022）

作者單位：1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院血管外科，北京100038；2海南省第三人民醫(yī)院，海南三亞572000

通信作者：張福先，E-mail：fuxain@263.net

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism，PE），其為是同一疾病在不同階段和身體不同部位的兩種表現(xiàn)形式。VTE是僅次于心臟病和中風(fēng)后的第三大常見心血管疾病死亡原因，在英國(guó)死亡例數(shù)超過乳腺癌、艾滋病和交通肇事的總和［1-2］。美國(guó)每年有＞900 000例病人發(fā)生癥狀性VTE，其中300 000例病人死于PE，其余的600 000例非致死性VTE約60%為DVT，40%為PE。一項(xiàng)來自美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心（Mayo Clinic）的研究結(jié)果顯示：過去30年間VTE在美國(guó)白人中的年發(fā)病率為108/100 000，其發(fā)病率高于腦卒中和心肌梗死［3-4］。我國(guó)最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示其發(fā)病率為17.5/100 000［5］。1949年，抗凝被作為首選治療方法引入后，至今仍然占據(jù)VTE一線治療地位。雖然到目前為止我國(guó)已在VTE的診治中積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，但依然還是存在一些問題尚待研究和解決。為此，本文將VTE抗凝治療中的相關(guān)共識(shí)與爭(zhēng)議論述如下。

1 抗凝藥物的發(fā)展與VTE治療的共識(shí)

抗凝藥物的發(fā)展可以歸納為3個(gè)階段。
第一代抗凝藥物主要代表是肝素與華法林。肝素（Heparin）是第一種被確定的抗凝藥物。1916年，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）的學(xué)生Mclean發(fā)現(xiàn)了一種能使小牛患上出血性疾病的物質(zhì)。在此基礎(chǔ)上，Mclean的導(dǎo)師Howell繼續(xù)進(jìn)行研究。1918年，Howell最終從狗的肝臟中提取出這種抗凝物質(zhì)，并將其命名為肝素。1917年Howell提出希望肝素能適用于實(shí)驗(yàn)工作，并有可能在凝血疾病的治療中發(fā)揮作用。肝素的工業(yè)化生產(chǎn)從1922年開始進(jìn)行，同期多個(gè)實(shí)驗(yàn)證明，靜脈注射肝素對(duì)犬無損傷作用，Howell和McDonald在1930年推薦靜脈注射肝素治療VTE［6-7］。1937年多倫多科學(xué)家Best成功提純了肝素。20世紀(jì)30年代，美國(guó)威斯康辛大學(xué)的Link從腐敗的甜苜蓿葉中發(fā)現(xiàn)了雙香豆素，這是一種可以使小牛患上出血性疾病的物質(zhì)［8］。1941年雙香豆素獲得專利并開始應(yīng)用。幾年后Link在雙香豆素的基礎(chǔ)上開發(fā)了一系列具有抗凝作用的殺鼠藥并將其中效力最強(qiáng)的藥物命名為華法林——維生素K拮抗劑（VKA）［9］。1951年一名美國(guó)士兵試圖服用華法林自殺，但竟然活了下來?？茖W(xué)家們由此受到了啟發(fā)，開始研究能否將華法林用于臨床［10-11］。1955年，華法林開始用于臨床治療血栓性疾病。
第二代抗凝藥物代表為低分子肝素。1986年Holm等［12］首次報(bào)道用低分子肝素（那屈肝素）治療DVT，并獲得了專利。隨后各種低分子肝素不斷出現(xiàn)，如法安明（達(dá)肝素）、克賽（依諾肝素）。低分子肝素保留了普通肝素原有的抗凝作用，同樣為生物合成，但分子質(zhì)量從15 000 u減少到4000~6000 u，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，不需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，生物利用度較高。2001年作為低分子肝素的新生一代產(chǎn)品——安卓（磺達(dá)肝癸鈉）誕生，它是化學(xué)合成，并將分子結(jié)構(gòu)的戊糖鏈進(jìn)一步縮短，僅保留發(fā)揮作用的片段，分子質(zhì)量降低到1700 u，半衰期由普通肝素的1 h、低分子肝素的4 h延長(zhǎng)至17 h，在保留抗凝同時(shí)，可減少出血和誘導(dǎo)下血小板減少綜合征（HIT）的發(fā)生。盡管如此，它還僅能被稱為二代半抗凝藥物，因?yàn)樗c第一代和第二代抗凝藥物相同，均為多靶點(diǎn)、間接抗凝因子抑制劑。
第三代抗凝藥物以1990年出現(xiàn)的阿加曲班以及2008年誕生的利伐沙班和達(dá)比加群（DOACs）為代表。它們是凝血Ⅹa因子和Ⅱa因子的直接抑制劑，不需要借助其他介質(zhì)。與第一代和第二代抗凝藥物相比，在抗凝和減少包括出血在內(nèi)的各種不良反應(yīng)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可以口服、固定劑量、不需要監(jiān)控凝血時(shí)間、不受食物、性別、種族的影響。當(dāng)前來自國(guó)際上各方面的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果已經(jīng)充分證實(shí)了新型抗凝藥的這種優(yōu)越性。
自抗凝藥物的誕生之時(shí)就奠基了它在VTE的預(yù)防和治療重要地位，并在隨后的臨床試驗(yàn)及實(shí)踐中得到證實(shí)。1937年Crafoord［13］首次報(bào)告應(yīng)用肝素預(yù)防人體VTE發(fā)生并獲良好效果，在325例病人應(yīng)用中，VTE發(fā)生率＜1%。1938年Murray等［14］報(bào)告了應(yīng)用肝素治療28例血栓性靜脈炎和7例PE，病人臨床癥狀迅速好轉(zhuǎn)，無死亡病例，這是肝素治療VTE的首次報(bào)告。抗凝治療VTE的第一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)由Barritt等［15］在1960年開展，試驗(yàn)入組35例急性PE病人，16例接受抗凝治療14 d后，無發(fā)生死亡和再發(fā)PE病例，而未接受抗凝病人中4例死亡，4例出現(xiàn)再發(fā)PE。一個(gè)世紀(jì)以來，伴隨著不同時(shí)期出現(xiàn)的各種新型的抗凝藥物，各種隨機(jī)對(duì)照研究在國(guó)際上層出不窮，結(jié)果令人滿意。特別是第三代抗凝藥物——凝血Ⅹ因子和Ⅱ因子直接抑制劑出現(xiàn)極大提高了VTE抗凝治療的有效性、安全性和便捷性。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，在普通人群、兒童、老年人、腫瘤病人中具有較好的優(yōu)勢(shì)，但在懷孕婦女中，因DOACs可以通過胎盤，可能會(huì)導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)或胎兒畸形而不被推薦應(yīng)用。當(dāng)今VTE防控體制已在國(guó)內(nèi)外被廣泛關(guān)注，來自不同學(xué)科和專業(yè)防控指南不斷的產(chǎn)生，應(yīng)用抗凝藥物防治VTE的共識(shí)已經(jīng)在醫(yī)學(xué)界普遍建立并在臨床實(shí)踐中發(fā)揮了重要作用。

2 VTE抗凝治療的爭(zhēng)議

雖然當(dāng)前國(guó)內(nèi)外在抗凝治療VTE方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)和建立了相應(yīng)共識(shí)，但仍然存在著爭(zhēng)議，同時(shí)還有一些問題尚待解決［16］。
2.1    規(guī)范性抗凝不等于有效性抗凝按現(xiàn)有的指南要求，對(duì)于VTE病人的抗凝治療應(yīng)該做到規(guī)范，包括足量、足療程。然而在臨床實(shí)踐中，有些病人即使規(guī)范用藥，仍有復(fù)發(fā)和病情加重的情況出現(xiàn)。發(fā)生這些情況的原因多數(shù)來自3點(diǎn)：（1）治療中選擇的抗凝藥物種類不合適。（2）制定的抗凝計(jì)劃不合理。（3）造成VTE發(fā)生的因素持續(xù)存在且未得到有效的控制。因此，應(yīng)根據(jù)病人不同情況制定相應(yīng)的個(gè)體化抗凝方案。規(guī)范代表整體，但個(gè)體也應(yīng)該被關(guān)注，規(guī)范性抗凝并不等于有效性抗凝。
2.2    第一代抗凝藥物普通肝素與華法林尚不能完全被第二代及第三代抗凝藥物替代與低分子肝素相比，普通肝素有更短的半衰期（1 h）、快速的峰值（30 min）、等量魚精蛋白的即時(shí)中和及非腎臟清除特性，在實(shí)際臨床工作中，特別是在需要快速肝素化處理的病例中具有較好的優(yōu)勢(shì)。而華法林雖然在應(yīng)用時(shí)較為繁瑣，需要不斷調(diào)整國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），但在機(jī)械性心臟瓣膜置換術(shù)后的抗凝中仍有著其他藥物不可替代的作用。
2.3 磺達(dá)肝癸鈉不宜用來治療肝素誘導(dǎo)下HIT 磺達(dá)肝癸鈉（安卓）是新一代低分子肝素，與生物合成的低分子肝素不同，它是化學(xué)合成，并將分子結(jié)構(gòu)的戊糖鏈進(jìn)一步縮短，僅保留發(fā)揮作用的片段，分子質(zhì)量由5000 u降至1700 u，
半衰期17 h。在保留抗凝同時(shí)，能減少出血和HIT的發(fā)生。但是它仍然屬于肝素類，病人一旦出現(xiàn)HIT，則不宜用其治療，應(yīng)轉(zhuǎn)用其他類型抗凝藥物。
2.4    現(xiàn)有新型抗凝藥物（DOACs）尚不完美（1）DOACs是否會(huì)發(fā)生出血情況。作為凝血因子直接抑制劑的第三代抗凝藥物出現(xiàn)的確為VTE的防治帶來了福音，但與其他類型抗凝藥物相同，仍然有發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)，僅發(fā)生率較低。RATED研究分析了2014年1月至2015年12月急診入院436例與抗栓劑有關(guān)的出血病人資料，其中204例（47%）為VKA、167例（38%）為抗血小板、29（7%）為DOACs［17］。VKA主要導(dǎo)致肌肉血腫，DOACs會(huì)導(dǎo)致胃腸道出血，因此，有胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)病人要慎用。（2）DOACs與腎功能不全。腎臟疾病病人的風(fēng)險(xiǎn)是引發(fā)VTE和出血，由于DOACs至少部分由腎臟清除，當(dāng)腎功能受損者服用該類藥物會(huì)進(jìn)一步增加出血風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際上多數(shù)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估DOACs治療VTE的有效性和安全性時(shí)，都排除了嚴(yán)重腎功能不全者，而僅局限于肌酐清除率＜30 mL/min病人。因此，進(jìn)一步評(píng)估嚴(yán)重腎功能不全病人與DOACs 的應(yīng)用十分必要，特別是對(duì)于正在進(jìn)行血液透析的終末期腎病病人。但目前尚無隨機(jī)選擇VKA或DOACs的對(duì)照試驗(yàn)存在［18-19］。（3）DOACs與肝功能不全。晚期肝病病人因?yàn)楹铣赡鞍啄芰档?，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但矛盾的是其VTE形成風(fēng)險(xiǎn)也增加，往往需要抗凝治療。因部分DOACs通過肝臟代謝清除，當(dāng)病人出現(xiàn)肝功能障礙時(shí)會(huì)增加藥物積累的風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)如用VKA治療，在管理上具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)閷?duì)于肝病及相關(guān)凝血功能障礙的病人，INR不能用于監(jiān)控抗凝強(qiáng)度。如應(yīng)用低分子肝素，長(zhǎng)時(shí)間的皮下注射顯然會(huì)帶來諸多不便。因此，在晚期肝臟疾病病人中應(yīng)用低劑量DOACs治療還需要進(jìn)一步評(píng)估后被推薦，因?yàn)槭褂肈OACs在嚴(yán)重的腎臟或肝臟疾病病人可能會(huì)考慮測(cè)量藥物濃度來排除過度累積，但這種方法尚未得到證實(shí)［20-22］。（4）DOACs在病態(tài)肥胖病人（體重指數(shù)＞40）試驗(yàn)中證據(jù)不足。盡管理論上已經(jīng)表明DOACs可以未經(jīng)劑量修改而用于肥胖病人，但高代謝可加速DOACs的清除，導(dǎo)致藥物劑量不足，這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)影響通過飲食和胃生理學(xué)的改變所達(dá)到的減肥手術(shù)療效［23］。（5）DOACs在機(jī)械瓣膜置換病人抗凝效果還不夠理想，發(fā)生VTE的負(fù)荷高，出血風(fēng)險(xiǎn)高。同時(shí)對(duì)于抗磷脂抗體綜合征，DOACs療效也不如華法林，而且目前VKA是唯一被批準(zhǔn)治療該病的口服抗凝劑［24］。（6）在腫瘤病人中應(yīng)用DOACs可有效預(yù)防和治療VTE。這一點(diǎn)當(dāng)前已在臨床上達(dá)成共識(shí)，但對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是否有影響尚待證實(shí)DOACs相關(guān)腫瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的系統(tǒng)回顧結(jié)果表明：在異種移植模型中，DOACs單藥治療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移并未觀察到有益影響，而對(duì)同系移植模型有影響，這在很大程度上依賴于DOACs的應(yīng)用管理。因此，對(duì)于不同類型的腫瘤病人，抗凝藥物的選擇要有原則性，但具體如何進(jìn)行選擇還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)［25］。（7）DOACs是否會(huì)影響骨折愈合。眾所周知，抗凝治療被廣泛應(yīng)用于骨科和矯形外科手術(shù)中預(yù)防和治療VTE。但長(zhǎng)期肝素治療可引起骨損傷，而DOACs的應(yīng)用其實(shí)效性和優(yōu)越性尚有爭(zhēng)議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明；達(dá)比加群（dabigatran）對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞有影響；即使在最佳的成骨條件下，該藥也會(huì)降低成骨細(xì)胞的活性。該研究為DOACs對(duì)骨細(xì)胞的整體負(fù)面影響提供了新的證據(jù)［26］。

3 抗凝藥物發(fā)展方向展望

抗凝藥物的未來發(fā)展方向是降低成本、調(diào)節(jié)凝血通路、靶向控制血栓形成的潛在驅(qū)動(dòng)因素。血液的凝血因子長(zhǎng)期以來被認(rèn)為對(duì)維持止血作用（如創(chuàng)傷后）至關(guān)重要。損傷與動(dòng)脈斑塊破裂是形成病理性血栓的主要原因，所以阻斷這種通道，又不損傷凝血功能是一個(gè)要點(diǎn)，同時(shí)又能保護(hù)自體凝血，降低纖維蛋白溶解。新的凝血活化驅(qū)動(dòng)因子值得期待，它可能提供潛在的途徑來減少血栓形成。因?yàn)橹行粤＜?xì)胞胞外具有高度的血栓前作用物質(zhì)，包含DNA、組蛋白和由中性粒細(xì)胞釋放的顆粒蛋白結(jié)合、病原體等，而這些物質(zhì)是血栓形成的支架。目前正在進(jìn)行的研究集中在改善和調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞胞外因子方面，并將減少靜脈和動(dòng)脈血栓形成作為努力方向［27-28］。Saliba等［29］報(bào)告了2021例 VTE病人凝血因子Factor V（FV）活性調(diào)查，并將其分為FV活性＞50%、FV 活性 30%～50%、FV 活性＜30% 3組。其中FV活性30%～50%病人在隨訪期間無VTE復(fù)發(fā)，從而認(rèn)為FV活性與VTE的復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)。因此，抗FV因子可能是未來新的抗凝研發(fā)點(diǎn)。以抗凝血Ⅺ因子（FⅪ）為主體的新型抗凝藥物已經(jīng)進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)階段，該藥在保留抗凝特性基礎(chǔ)上，具有較好的安全性，出血并發(fā)癥發(fā)生率很低。
抗凝藥物雖歷經(jīng)近百年的研究、發(fā)展，分別有三代不同產(chǎn)品誕生，但至今在臨床上尚未得到一款完美的抗凝藥物，依然存在一些問題尚待研究和解決，但抗凝藥物的未來發(fā)展值得期待。

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（2021-10-30收稿）

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