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      最新7.5分純生信,基因家族泛癌分析

       公號生信小課堂 2021-12-23
      編碼跨膜通道樣蛋白(TMC)的基因可能在癌癥進程中發(fā)揮重要作用。在這項研究中,作者通過整合多組學(xué)泛癌大數(shù)據(jù),系統(tǒng)分析了TMC家族基因在人體正常組織和癌癥組織中的表達情況,以及它們與DNA甲基化、基因組改變、癌癥預(yù)后、腫瘤免疫微環(huán)境和免疫治療反應(yīng)之間的關(guān)系。研究結(jié)果顯示,TMCs在多種癌癥類型中存在差異表達,并且可能受到DNA甲基化和基因組改變的影響。此外,TMCs通常與腫瘤突變負荷和PD-1/PD-L1/CTLA4的表達相關(guān),這意味著TMCs在預(yù)測免疫治療反應(yīng)方面可能具有潛在價值。同時,功能分析結(jié)果表明差異表達的TMC基因與黑色素生成和Wnt信號通路相關(guān),而失調(diào)的TMCT細胞/B細胞受體活性、NK細胞介導(dǎo)的細胞毒性和白細胞跨內(nèi)皮遷移有關(guān),這表明TMC在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

      發(fā)表雜志Front Immunol.

      影響因子7.561

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      研究背景

      癌癥是一種多組學(xué)調(diào)控異常的疾病,全面了解不同癌癥類型的組學(xué)水平變化對于識別新的潛在治療靶點和標(biāo)志物至關(guān)重要??缒ゎ愅ǖ赖鞍?/span>(TMC)是一類進化保守的離子類通道膜蛋白。根據(jù)氨基酸序列相似性,TMC通道可形成三個亞家族:TMCs1-3(亞家族1),TMCs56(亞家族2)TMCs4、78(亞家族3)。近年來,有研究表明TMC5可以通過調(diào)節(jié)細胞周期促進前列腺癌細胞增殖,而TMC6TMC8在宮頸癌和鱗狀細胞癌中發(fā)揮重要作用。因此,系統(tǒng)研究TMCs作用于癌癥的潛在機制對于更好地理解其在癌癥發(fā)展中的作用及其臨床治療潛力是有價值的。

      流程圖

      泛癌多組學(xué)數(shù)據(jù)收集

      ①從FANTOM545種組織類型)、人類蛋白質(zhì)圖譜(HPA,43種組織類型)和GTEx數(shù)據(jù)庫(54種組織類型)中下載人體組織的基因表達數(shù)據(jù)。

      ②從TARGET、TCGA、GEO數(shù)據(jù)庫下載泛癌DNA甲基化數(shù)據(jù)、體細胞突變數(shù)據(jù)、拷貝數(shù)改變(CNA)數(shù)據(jù)、mRNA表達和臨床數(shù)據(jù)。

      TMC家族基因在人類癌癥和正常組織中的表達

      下圖A-C:來自(A)FANTOM5數(shù)據(jù)庫、(BHPA數(shù)據(jù)庫和(CGTEx數(shù)據(jù)庫的TMC 1-8mRNA表達數(shù)據(jù)。

      下圖D-E:免疫組化結(jié)果顯示TMC3在甲狀旁腺腺瘤中的表達高于正常甲狀旁腺組織。

      下圖FTMC4、TMC5、TMC6、TMC7TMC8在不同組織類型中廣泛表達。

      TMC家族基因?qū)Ψ喊┗蚪M改變的影響

      ①分析TMC基因在人類癌癥中的差異表達和基因組變化。

      ②研究人類癌癥中TMC基因?qū)?/span>DNA甲基化、體細胞突變和拷貝數(shù)改變(CNA)的影響。

      結(jié)果:

      下圖ATMC4TMC5,TMC6TMC7在不同癌癥中具有相似的表達模式。

      下圖B:根據(jù)TMCs基因表達,將前列腺腺癌(PRAD)、急性髓性白血病(LAML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)進行分型。

      下圖CTMC家族基因的顯著突變eQTL主要在乳腺癌中被檢測到。

      下圖DTMC8TMC家族基因中最常受DNA甲基化影響的基因。

      下圖ETMC基因的CNA主要見于肺腺癌、胃腺癌和頭頸部鱗癌。

      TMC家族基因的預(yù)后潛力

      ①基于TCGAGEO隊列進行單變量和多變量Cox回歸分析。

      ②免疫組化驗證TMC5TMC8在乳腺癌和皮膚黑色素瘤中的表達。

      結(jié)果:

      下圖ATMC5在腫瘤中的CNA頻率最高(523/1062,49.2%)。

      下圖B:拷貝數(shù)擴增上調(diào)了TMC5在乳腺癌中的表達。

      下圖C-HTMC5與乳腺癌的無病生存期(DFS)相關(guān)。

      下圖I-LTMC8的低表達與皮膚黑色素瘤的總生存期(OS)較差有關(guān)。

      下圖MTMC5可作為乳腺癌無病生存期的獨立預(yù)后生物標(biāo)志物。

      下圖NTMC8可作為皮膚黑色素瘤總生存期的獨立預(yù)后生物標(biāo)志物。

      下圖O:免疫組化結(jié)果顯示TMC5在正常乳腺組織和乳腺腫瘤中的表達情況。

      下圖P:免疫組化結(jié)果顯示TMC8在正常皮膚組織和皮膚黑色素瘤中的表達情況。

      TMC家族基因在人類癌癥中的功能途徑分析

      下圖ATMC家族基因主要參與細胞內(nèi)和細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo),通過內(nèi)源性刺激調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和凋亡。

      下圖BTMC家族基因參與的常見分子功能是信號受體結(jié)合。

      下圖ATMC家族基因在癌癥相關(guān)通路中所涉及的細胞成分是質(zhì)膜。

      下圖B:差異表達的TMC基因與黑色素生成和Wnt信號通路相關(guān)。

      TMC家族基因在腫瘤微環(huán)境和免疫治療反應(yīng)中的作用

      ①研究人類癌癥中免疫細胞和TMC基因之間的相關(guān)性。

      ②分析TMC表達與腫瘤突變負荷和PD-L1表達之間的相關(guān)性。

      ③利用CIBERSORT、EPIC、MCP-counterquantTIseq、xCellTIMER算法分析TMC與免疫浸潤之間的關(guān)系。

      結(jié)果:

      下圖:33種人類癌癥類型中13種類型的免疫細胞與(A)TMC4、(B)TMC5(C)TMC6、(D)TMC7(E)TMC8有關(guān)。

      下圖ATMC5與食管癌、肺腺癌和乳腺癌的腫瘤突變負荷顯著相關(guān)。

      下圖B-DTMCsPD-1/PD-L1/CTLA433種癌癥類型中的表達相關(guān)。

      下圖:在大多數(shù)癌癥類型中,TMC6TMC8與巨噬細胞、B細胞和T細胞高度正相關(guān)。

      TMC家族基因?qū)γ庖咧委煼磻?yīng)的評估

      ①構(gòu)建基于TMC 4-8表達的IRP評分以預(yù)測患者是否具有臨床價值。以IPR評分的中值作為分界點,將患者分為高低評分組。

      下表:用于分析免疫治療臨床價值的皮膚黑色素瘤隊列。

      結(jié)果:

      下圖AIRP評分在訓(xùn)練集中具有較高的敏感性和特異性。

      下圖B-EIRP評分在預(yù)測驗證集中皮膚黑色素瘤免疫治療反應(yīng)中的ROC曲線。

      小結(jié):

      在本項研究中,作者通過多組學(xué)聯(lián)合分析了50多種組織類型和30多種癌癥類型中TMC基因的表達情況。結(jié)果證實,TMCs 1-3在所有研究的正常組織和癌癥中幾乎不表達,而TMCs 4-8在多種組織和癌癥中廣泛表達。同時,TMC3在甲狀旁腺組織中特異性表達,可以區(qū)分甲狀旁腺腺瘤和正常甲狀旁腺,而TMC5是乳腺癌治療后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后標(biāo)志物。此外,TMC基因與腫瘤免疫微環(huán)境和免疫治療反應(yīng)相關(guān),而DNA甲基化和腫瘤突變可能是TMC基因癌癥特異性失調(diào)的主要原因。

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