《Experimental and Therapeutic Medicine》雜志2022 年1月將刊載[23(1):74.]羅馬尼亞Ana Valea  , Florica Sandru , Aida Petca ,等撰寫的綜述《進襲性泌乳素瘤Aggressive prolactinoma (Review)》（doi: 10.3892/etm.2021.10997. ）。

進襲性泌乳素瘤(Aggressive prolactinoma, APRL)是進襲性垂體腫瘤的一個亞組(占所有垂體瘤的10%)，其定義為:基于放射影像學和/或組織學特征的侵襲性，與典型腺瘤相比具有較高的增殖性特征，對標準藥物/方案迅速產(chǎn)生耐藥性，且早期復發(fā)風險增加。這是一個敘述性的指數(shù)，重點在APRL的演變和治療方面。入院時，提示有:血清泌乳素增加，腫瘤直徑大(大多> 4cm)，男性，診斷時年紀輕(<20歲)，遺傳易感性[多發(fā)內(nèi)分泌瘤1型(MEN1)，芳香烴受體相互作用蛋白(AIP)，琥珀酸脫氫酶(SDHx)基因突變]。對E-鈣黏蛋白（cadherin）、基質金屬蛋白酶(MMP)-9和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)狀態(tài)的評估表明其為潛在的預后因素。此外，在治療期間，APRL可能與(10-20%的泌乳素瘤)對多巴胺激動劑(DA)耐藥、垂體切除術后復發(fā)、有絲分裂計數(shù)>2、Ki-67增殖指數(shù)≧3%、需要放療、在控制泌乳素水平方面缺乏反應，以及即便采用多模式治療，腫瘤繼續(xù)生長。然而，這些單獨的元素都不能替代對APRL的診斷。第四線治療必須使用替莫唑胺，這是一種口服烷基化化療藥物，在75%的患者中可誘導腫瘤減少和血清泌乳素降低，但只有8%的患者泌乳素水平正常。仍然存在圍繞治療持續(xù)時間的爭議;關于第五線治療，在采用替莫唑胺干預后，最近的數(shù)據(jù)表明，可以選擇生長抑素類似物(帕瑞肽pasireotide)、檢查點抑制劑(伊匹單抗ipilimumab, 納武單抗nivolumab)、酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(拉帕替尼lapatinib)和mTOR抑制劑(依維莫司everolimus)。APRL是一種復雜的疾病，仍然具有挑戰(zhàn)性，多模式治療是必要的。

1.引言

進襲性泌乳素瘤(Aggressive prolactinoma, apt)是進襲性垂體瘤(Aggressive pituitary aggressive，APT)的一個亞組，它代表了一個相對較新的概念，定義了三個主要特征:腫瘤侵襲基于影像學和/或組織學特征;與通常的垂體腺瘤(也稱為典型性腺瘤)相比，其增殖率較高，具有侵襲性行為，如對標準藥物/方案迅速產(chǎn)生耐藥性，在手術切除后或在傳統(tǒng)藥物治療下實現(xiàn)短暫控制后，早期復發(fā)的風險增加。占所有垂體腫瘤的10%左右，需要復雜的多學科多模式治療，包括:神經(jīng)外科(多次重復手術)、放療、肽受體放射性核素治療、根據(jù)分泌特性(如卡麥角林、帕瑞肽)的聯(lián)合藥物治療，但如果標準療法無效，也會使用不常用的藥物，如(烷化劑)替莫唑胺。

只有當發(fā)現(xiàn)遠處或腦脊液轉移時，垂體癌(PC)的診斷才呈陽性。APTs和PC代表垂體腫瘤的一個非典型亞類別，通常會表現(xiàn)出較有利的情形，因此需要如歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌學會（ESE）指南所指出的，需要有特殊的方法。

一般來說，泌乳素瘤是功能性垂體腺瘤的一個亞組(這一類別還包括促腎上腺皮質激素腺瘤、生長激素腺瘤、促性腺激素腺瘤和促甲狀腺素腺瘤)，所知的最常見的垂體分泌異常是泌乳素(根據(jù)研究，在所有垂體分泌性腺瘤中占47 - 66%)。功能性和無功能性垂體腺瘤占所有顱內(nèi)腫瘤的15%，被認為是最頻繁的顱內(nèi)瘤（the most frequent intra-cranial neoplasia）之一。由于腫瘤本身和由于涉及相對較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的分泌超量/分泌不足導致其與并存疾病相關（co-morbidities）。

腫瘤源性高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)因男性/女性性腺功能減退、如溢乳等乳腺異常至骨質疏松和相關的骨折，以及心血管風險的不同而有所不同。此外，不管分泌泌乳素的特征如何，從直徑超過1厘米的泌乳素瘤，到分泌泌乳素的巨腺瘤，與其他垂體腫瘤中所見的那樣，與局部腫塊占位效應相關。一些綜合征型泌乳素瘤與其他(如腎上腺或甲狀旁腺中所見的)非垂體腫瘤同時或不同時發(fā)生。

在所有垂體腺瘤中，有95%是散發(fā)的，也有如多發(fā)性內(nèi)分泌瘤1型(MEN1)、芳香烴受體相互作用蛋白(AIP)和琥珀酸脫氫酶(SDHx)等種系突變的報道。AIP和MEN1突變與30歲以下(甚至20歲的)患者的診斷相關；AIP突變主要與巨人癥和大腫瘤有關；Xq26.3突變與非常年幼的兒童的垂體腫瘤相關。具有潛在AIP突變的泌乳素瘤是家族性腫瘤的一小部分，通常是分泌生長激素的腫瘤或無功能腺瘤。AIP和MRN1相關的泌乳素瘤都可能很大且通常難以治療，尤其是AIP相關的泌乳素瘤，與生長激素瘤相似。

垂體腺瘤可能需要復雜的多學科治療，因為除了傳統(tǒng)上對藥物治療如多巴胺激動劑(DAs)有反應的泌乳素瘤，也除了只需要進行影像學隨訪，不需要特殊治療的無功能微腺瘤(通常稱為意外瘤)，對于它們的一線治療方法是手術切除。

2.綜述目的

我們的目的是關注APRL的表現(xiàn)、治療和相關預后因素(圖1)。這是一篇基于PubMed檢索的敘述性綜述，使用關鍵詞:進襲性泌乳素瘤、進襲性垂體瘤和垂體癌。從2009年到2021年，有81篇參考文獻被包括在內(nèi)。納入標準包括英語語言和全文文章。排除標準包括2009年之前發(fā)表的論文。

圖1進襲性泌乳素瘤的治療方法:從提示因素到治療。

3.表現(xiàn)

泌乳素瘤同時影響女性和男性，發(fā)病率為3-5例/ 100000人/年，一般患病率為50例/ 100000人，在性腺功能減退患者中患病率較高，因為泌乳素水平的升高通過kisspeptin（神經(jīng)激肽B）神經(jīng)元誘導了中樞促性腺激素的抑制。APRLs的檢測可能不從臨床表現(xiàn)本身開始，但影像學檢測出垂體大腫塊、與大腫塊相關癥狀及體征，以及泌乳素水平極度升高是重要的線索，其次是對DA藥物的不良反應，以及由于不尋常的快速生長，需要進行神經(jīng)外科手術/垂體切除術后早期復發(fā)。通常情況下，如果出現(xiàn)卒中或囊性變，神經(jīng)/眼科功能障礙，并且患者出現(xiàn)對DA的耐藥抵抗性或不耐受，則泌乳素瘤患者可以進行神經(jīng)外科手術。

術后組織學和免疫組織化學報告提供了與切除術后臨床結果相關的進襲性情況的額外元素。即使手術的目的只是為了減瘤，進襲性情況有時會從一開始就發(fā)生。

其他不良預后因素表現(xiàn)為APT的表觀遺傳學數(shù)據(jù)，顯示DNA甲基轉移酶高表達、p53相關組蛋白異常和瓜氨酸酶（citrullinating enzymes）上調。然而，目前關于進襲性行為新的預測因素的研究仍在進行中、。有時“難治性（refractory）”垂體腺瘤作為APT的一個開放類別，Ki-67高，生長迅速，對傳統(tǒng)指南的方法缺乏反應。

總的來說，用于評估潛在進襲性行為的一組元素開始于首次入院時的高泌乳素水平和計算機斷層掃描或磁共振成像時的大直徑；然而這些本身并不一定指示APRL。如果患者為男性，或診斷年齡較早，或診斷出遺傳易感性，預后可能較差。此外，發(fā)生DA(主要是卡麥角林)耐藥性是另一個有用的線索。由于受試者被轉診到神經(jīng)外科，垂體切除術后的組織學報告指出有絲分裂計數(shù)高于2和Ki-67至少3%是增殖性風險增加的指標。然而，如果我們將這些特征與所有其他元素分開來分析，這些特征并不一定表明APRL。在多模式治療下，泌乳素水平和腫瘤大小的變化也是APRL的指標。

對E-cadherin（鈣粘蛋白）、基質金屬蛋白酶(MMP)-9、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等生長因子的評估也可能提供不良預后的其他指標，已有報道發(fā)現(xiàn)(AIP、MEN1、p53)基因異常表達甚至有乳腺癌基因1 (BRCA1)突變。乍一看，上面提到的特性中沒有一個元素足以揭示一個APRL。這是一個循序漸進的過程，而腺瘤和垂體癌的明顯區(qū)別只有在確認轉移時才會出現(xiàn)，而不僅僅是通過分析垂體腫瘤的組織學和免疫組織化學。

4.治療

APRLs的治療管理超出了大多數(shù)泌乳素瘤病例的典型情況，這些患者不能采用非藥物方法。在這種特殊情況下,由于APRL的病情是從識別大的侵襲性腫瘤開并在DA治療下有持續(xù)的血清泌乳素水平小的變化一步一步變化來的，一個包括神經(jīng)外科,放射治療,甚至腫瘤學的方法的復雜的團隊最終將是必要的。1-5%的泌乳素瘤表現(xiàn)為巨大(直徑大于4厘米)，而大多數(shù)泌乳素大腺瘤的直徑在1- 4厘米之間。由于2型多巴胺受體的大量表達，DA有望誘導腫瘤收縮和泌乳素水平的正?；?/span>;但10-20%的泌乳素瘤對DA有耐藥性(10%的卡麥角林，20-30%的溴隱亭；因此，在大多數(shù)泌乳素瘤患者中，對溴隱亭耐藥的患者應首先改用卡麥角林，預期有效率為80%)。APRLs通常對DA(主要是卡麥角林)的傳統(tǒng)療法有耐藥性；對DA耐藥也見于伴有AIP或MEN1突變的家族型泌乳素瘤。對不到20歲的病人對DA耐藥與第一次表現(xiàn)時的高血清泌乳素水平和腫瘤直徑增加，以及有AIP /即突變,它是對DA反應率差的獨立預測因子,占所有在DA治療下有次優(yōu)的演變的患者的14%。

對DA耐藥是APRLs的一個基本特征，但另一方面，并非所有對DA耐藥的泌乳素瘤都是APRLs。根據(jù)目前的觀點，對DA的耐藥意味著缺乏達到正常泌乳素水平，在高卡麥角林劑量(至少3.5 mg/周)下，最大直徑至少減少30%。臨床反應中最有用的因素是性腺軸功能的恢復。對于有反應的患者，通常終生服用卡麥角林是必要的，因為停藥會導致60-80%的復發(fā)率。

對DA耐藥的患者是垂體切除術的候選對象，一些專家認為，早期識別對DA無反應的患者可以提高神經(jīng)外科手術的成功，因為腫瘤相關纖維化是不完全切除的直接原因?；仡櫺孕g后研究表明，Ki-67值超過3%與藥物耐藥和術后復發(fā)的高風險相關；然而，Ki-67并不是唯一有用的指標，而且這個孤立的指標本身對于APRL的預后存在爭議。對于術后疾病持續(xù)或進展的患者，或僅減瘤手術可行的患者，除首選伽瑪?shù)?/span>的放射治療外，應重新考慮DA治療。

如果其他藥物和外科手術不能控制病情，對垂體腫瘤進行放射治療是有用的;垂體功能低下的風險很高，在某些情況下，應考慮到繼發(fā)性腦腫瘤的風險。一些作者認為，放療適用于對手術無反應的侵襲性泌乳素瘤，DA可能是遠處轉移的促進因素，因此符合PC（垂體癌）的特征，但這方面仍存在爭議。

替莫唑胺(Temozolomide)是一種活性化療藥物，是DA、經(jīng)蝶竇選擇性垂體切除術和放療后泌乳素瘤的第4線治療。將其引入患者方案的具體時間框架各不相同，但建議及時干預。正如2018年的ESE指南所指出的，替莫唑胺作為單藥藥物是特定標準療法失敗后的一線藥物治療；需要3個周期來決定患者是否有反應，在這種情況下，需要延長6個月的治療。然而，在本文之后，在停用替莫唑胺后出現(xiàn)了爭議，因為在替莫唑胺仍然缺乏有效的五線治療(或二線治療)，重新使用同樣的藥物通常不能取得相關的臨床和影像學反應。因此，在許多研究中，治療時間可達12個周期，如果耐受性良好，甚至可達14-59個周期(一個周期意味著每天口服50-200 mg/sqm, 28天中5天)。雖然有基于個體多學科決策的指南，在許多情況下仍在考慮延長用藥時間。

Almalki等人描述了替莫唑胺治療后的有效率:腫瘤減少76%，血清泌乳素水平降低75%，8%泌乳素恢復正常，受試者的失敗率為20.6%。APRLs對替莫唑胺的反應率似乎高于促腎上腺皮質激素腺瘤(60%)和生長激素腺瘤(26.7%)。O(6)-甲基鳥嘌呤- dna甲基轉移酶(MGMT)狀態(tài)的測定可以作為預測替莫唑胺反應率的替代物。

5.未來考慮

如上所述，APRL是與MEN1綜合征類似的綜合征組合的一部分，在這種特殊情況下，進襲性特征不能由特定的基因突變配置本身預測，而是由一系列因素預測。然而，存在其他的腫瘤，如胰腺或腎上腺相關的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，直接導致更嚴重的總體預后。

一旦替莫唑胺對APRLs患者無效或不耐受，治療選擇就非常有限。在替莫唑胺無法控制APT后，最近報道了一些泌乳素瘤和促腎上腺皮質激素腺瘤，它們各自具有非常進襲性的特征，是一些新藥的候選藥物，如檢查點抑制劑(伊匹單抗，尼魯單抗)。新近發(fā)現(xiàn)ErbB通路與泌乳素瘤侵襲性和DA耐藥相關;因此，針對ErbB1 -表皮生長因子受體(EGFR)的口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)拉帕替尼(lapatinib)的治療正在評估中，已經(jīng)納入2a期臨床試驗。

生長抑素類似物治療APRLs已顯示出有希望的結果，以及它在非APRLs的對DA耐藥的泌乳素瘤中的應用。如果分泌泌乳素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有生長抑素受體(SSTR)表達，特別是5型多于2型，帕瑞肽長效釋放(LAR) (40mg /月)可能是有益的。

當然，泌乳素和生長激素的混合分泌與對生長抑素類似物的較好反應有關。在APRLs中，有報道在帕瑞肽LAR治療下出現(xiàn)囊性變和腫瘤壞死。帕瑞肽除了是肢端肥大癥的二線藥物治療外，還用于庫欣病和某些胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。此外，個別患者報告已經(jīng)將帕瑞肽作為耐藥的泌乳素瘤(不一定是APRLs)標準療法的替代。神經(jīng)外科手術后使用SSTR免疫染色可以預測這類藥物的潛在反應，目前正用于肢端肥大癥的治療。

此外，雌激素調節(jié)劑和二甲雙胍已被建議用于APRLs，但由于目前的證據(jù)水平較低，研究結果仍需要統(tǒng)計驗證。靶向哺乳動物的雷帕霉素(mTOR)抑制劑依維莫司(everolimus,)被聯(lián)合卡麥角林用于對一例APRL的超適應證治療，結果令人鼓舞。一般來說，依維莫司已被批準用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也可與生長抑素類似物(包括奧曲肽或蘭瑞肽 ocreotide or lanreotide)聯(lián)合使用。mTOR通路通過干預垂體腫瘤轉化基因(PTTG1)參與垂體細胞來源腫瘤的發(fā)生。觀察結果也與分泌GH的腫瘤相一致。小鼠實驗表明，抑制mTOR通路可能會增加替莫唑胺誘導的細胞毒性。替莫唑胺用于APTs始于2006年，一般認為耐受性良好(最常見的副作用是惡心、疲勞、不同類型的血細胞減少)。它通常被推薦用于治療腦癌，如膠質母細胞瘤。

6. 結論

APRLs是一個具有挑戰(zhàn)性的病情，需要多模式的方法；除了標準的三線治療外，還需要使用替莫唑胺。