patritumab deruxtecan是一款潛在首創(chuàng)HER3靶向ADC，治療肺癌展現(xiàn)強勁療效。  2021年12月24日訊 /生物谷BIOON/ --第一三共制藥（Daiichi Sankyo）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予patritumab deruxtecan（U3-1402）突破性藥物資格（BTD），該藥是一款潛在首創(chuàng)（first-in-class）HER3靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和含鉑方案期間或之后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或局部晚期EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。 值得一提的是，這是patritumab deruxtecan獲得的首個BTD，也是第一三共腫瘤投資組合獲得的第7個BTD。BTD是FDA的一個新藥評審?fù)ǖ溃荚诩涌扉_發(fā)及審查用于治療嚴(yán)重或威及生命的疾病、并且有初步臨床證據(jù)表明與現(xiàn)有治療藥物相比在臨床重要終點方面有顯著改善的新藥。 肺癌是全球第二常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡率的首要原因，80%-85%被歸類為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。盡管EGFR-TKI靶向治療晚期EGFR突變NSCLC（約占30%的患者）的療效已得到充分證實，但廣泛耐藥機制的發(fā)展通常會導(dǎo)致疾病進(jìn)展。在EGFR TKI治療失敗后，基于鉑類的化療效果有限，無進(jìn)展生存期（PFS）約為4.4-6.4個月。EGFR TKI和鉑類化療失敗后的后續(xù)補救治療方案，帶來的PFS為2.8-3.2個月。 FDA授予patritumab deruxtecan BTD，基于一項三隊列1期研究中劑量遞增部分和2個擴展隊列（隊列1和3a）的數(shù)據(jù)。該研究的劑量遞增部分和劑量擴展隊列1的延長隨訪數(shù)據(jù)最近在2021屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上發(fā)表，并發(fā)表在國際醫(yī)學(xué)期刊《Cancer Discovery》。 數(shù)據(jù)顯示，patritumab deruxtecan在局部晚期或轉(zhuǎn)移性TKI耐藥、EGFR突變NSCLC患者顯示出具有臨床意義的持久腫瘤緩解：在接受patritumab deruxtecan（5.6mg/kg）治療的57例可評估患者中，盲法中心審查（BRC）評估確定的客觀緩解率（ORR）為39%，1例患者完全緩解，21例患者部分緩解。疾病控制率（DCR）為72%。中位隨訪10.2個月后，估計的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為6.9個月，估計的中位PFS為8.2個月。 在廣泛基線腫瘤HER3膜表達(dá)水平、EGFR激活突變和EGFR TKI耐藥機制的患者中均觀察到緩解。在入組研究前接受過osimertinib（奧西替尼）和鉑類化療治療的亞組患者（n=44）中，也表現(xiàn)出類似的療效，該亞組的ORR為39%、中位PFS為8.2個月。此外，在有或無腦轉(zhuǎn)移病史的患者，確認(rèn)的ORR和中位PFS也相似。  patritumab deruxtecan臨床數(shù)據(jù) 大約25-30%的肺癌患者中存在EGFR激活突變，估計約83%的NSCLC表達(dá)HER3蛋白，這可能與轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加、生存率降低、對標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理癌癥治療（包括TKI）的抵抗有關(guān)。目前，還沒有HER3靶向療法被批準(zhǔn)用于NSCLC或任何癌癥的治療。 patritumab deruxtecan是一種靶向HER3的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），是第一三共腫瘤管線中3大先導(dǎo)DXd ADC療法之一。2020年8月，阿斯利康與第一三共達(dá)成臨床合作，評估patritumab deruxtecan與Tagrisso（泰瑞沙，通用名：osimertinib，奧希替尼）聯(lián)合治療EGFR突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。Tagrisso則是一種表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。 之前，雙方已就第一三共腫瘤管線中另外2個DXd ADC療法（Enhertu、DS-1062）分別簽訂了總價值69億美元、60億美元的免疫腫瘤學(xué)合作。Enhertu是一種靶向HER2的ADC療法，用于治療各種HER2表達(dá)水平或HER2突變的癌癥患者，包括胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌，以及HER2低表達(dá)的乳腺癌。DS-1062是一種靶向TROP2的ADC療法，目前正開發(fā)用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和三陰性乳腺癌（TNBC）。 Enhertu、DS-1062、patritumab deruxtecan均為第一三共采用DXd ADC技術(shù)開發(fā)的新一代ADC藥物，通過一種4肽鏈接子將靶向腫瘤細(xì)胞表面特定抗原的人源化單克隆抗體（分別為：抗HER2單抗[曲妥珠單抗]、抗TROP2單抗、抗HER3單抗[patritumab]）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)，與通常的化療相比，可減少細(xì)胞毒制劑的全身暴露。（生物谷Bioon.com） 
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